От гриппа противовирусное: Современные противовирусные препараты — Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская городская поликлиника города Краснодара №5» Министерства здравоохранения Краснодарского края

Содержание

Противовирусное лекарство сделало вирус гриппа устойчивее

NIAID / Flickr

Японские ученые обнаружили, что под действием недавно появившегося противовирусного препарата балоксавира вирус гриппа приобретает новую мутацию. Она делает его устойчивым к лекарству, но не влияет на способность размножаться и инфекционность. Это свойство балоксавира едва ли приведет к его исчезновению с рынка, но, возможно, его перестанут использовать так широко (он популярен в японских семьях). Исследование опубликовано в журнале Nature Microbiology

Препарат Ксофлюза (балоксавира марбоксил) был официально одобрен для применения в Японии в конце февраля 2018 года. Это первое в своем роде противовирусное средство: балоксавир блокирует работу полимеразы — фермента, который копирует генетическую информацию вируса гриппа, и эффективен против штаммов h2N1 и h4N2. В сезоне 2018–2019 года на долю балоксавира пришлось около 40 процентов продаж противовирусных средств в Японии, и вскоре он должен быть одобрен еще в 20 странах.

Еще в ходе клинических испытаний этого препарата появились сведения о том, что у некоторых пациентов развивается устойчивость. У 10 процентов взрослых людей и 23,4 процентов детей, которые участвовали в третьей фазе испытаний, обнаружили вирусные частицы с мутацией в одном и том же участке гена полимеразы. В то же время появились данные о том, что мутантные штаммы хуже размножаются, поэтому развитие устойчивости не помешало одобрить препарат для клиники.

Масаки Имаи (Masaki Imai) и его коллеги из Токийского Университета подвели итоги первого сезона применения балоксавира — зимы 2018–2019 года. Для начала они изучили, насколько искомая мутация в позиции PA-I38 распространена среди исходных представителей вирусов гриппа. Ученые собрали образцы вируса у 253 пациентов, но мутацию обнаружили только у двоих.

Один из этих случаев особенно заинтересовал исследователей. Это была трехлетняя девочка, которая, судя по всему, подхватила инфекцию от старшего брата. Брат заболел раньше и успел получить дозу балоксавира, который поначалу смягчил симптомы его болезни, но потом вирус начал размножаться снова. И у брата, и у сестры врачи обнаружили одну и ту же мутантную разновидность вируса — что говорит о том, что мутация не помешала вирусу размножиться и заразить нового хозяина.

Всего исследователи проанализировали 38 образцов вирусов у людей, которые прошли лечение балоксавиром. Из них 22 были заражены штаммом h2N1 и 16 — h4N2, и среди них у 5 и 4 соответственно нашлась мутация в той же области генома. Из этих 9 человек все, кроме одного, были детьми — что, вероятно, указывает на то, что вирус более склонен мутировать в детском организме или легче выживает в нем после мутации.

Тогда ученые решили проверить, как изменяются свойства вируса после мутации. Сначала они заразили мутантными вирусами культуру клеток собачьей почки. Все типы мутации, которые могут возникнуть в позиции PA-I38, позволили вирусам размножиться в клетках, хотя несколько слабее, чем исходным штаммам (p = 0,0001–0,0065).

Затем исследователи заразили теми же вирусами сирийских хомячков. Все типы мутантных вирусов вызвали инфекцию — что можно было отследить по тому, как животные теряли вес. В некоторых случаях мутантные вирусы действовали на хомячков слабее, чем контрольные, но одна разновидность оказалась неотличима от контроля. Это означает, что свою способность вызывать заболевание и размножаться в клетках хозяина вирусы сохраняют и после мутации.

Наконец, авторы работы проверили способность вирусов передаваться между животными. Они заразили мутантными штаммами несколько хорьков и поселили их в клетки со здоровыми хорьками. Все здоровые животные оказались успешно заражены.

Таким образом, ученые подтвердили, что под действием балоксавира количество устойчивых штаммов вируса в популяции растет, а сами эти штаммы не становятся безопаснее для людей. Это не означает, что балоксавир представляет серьезную угрозу — частота возникновения мутаций все же не очень велика, и на вирус могут потом подействовать другие препараты. Однако это ограничивает возможности для его применения, например, в семьях, где вероятность распространения мутантных форм довольно высока.

Ранее ученые выяснили, что эффективность прививки от гриппа можно повысить с помощью хорошего настроения и кетогенной диеты. Кроме того, оказалось, что ежегодные вспышки сезонного гриппа защищают от более серьезных пандемий. А о том, почему эти вспышки неизбежны, читайте в нашем материале «Передай другому».

Полина Лосева

Раздел для практикующего врача, назначающего лечение, наглядно демонстрирующий применение новейших научных разработок в области медицины. Статьи носят рекомендательный характер, сочетая в себе практическую информацию и научные обзоры.

Журнал «Медицинский совет» №18/2020

DOI: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70

С.С. Григорян¹, ORCID: 0000-0002-2178-0451
Т.И. Гаращенко^2,3, ORCID: 0000-0002-5024-6135

¹ Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им . Н.Ф. Гамалеи; 123098, Россия, Москва, ул. Гамалеи, д. 18
² Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства; 123182, Россия, Москва, Волоколамское шоссе, д.

30, корп. 2
³ Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Введение. Число осложнений при гриппе и острой респираторной вирусной инфекции, особенно в период эпидемий, достигает 20–30%. Основные причины осложнений – нарушения иммунной защиты, приводящие к резкому снижению антибактериальной резистентности организма. Особую значимость имеет профилактика и лечение гриппа в группах риска, прежде всего у детей раннего возраста, лиц пожилого возраста.

Цель исследования.

Экспериментальное изучение возможного противогриппозного действия противовирусного препарата растительного происхождения (EPs 7630) на модели вируса гриппа А, адаптированного к культуре фибробластов легких эмбриона человека, в условиях, максимально приближенных к поражению легочной ткани при гриппозной инфекции.

Материалы и методы. Препарат (EPs 7630) в виде 11%-ного раствора в этаноле разводили стерильной питательной средой для внесения в культуральн ую среду в соответствующей концентрации. Использована перевиваемая диплоидная культура фибробластов легкого эмбриона человека. Перед проведением исследований произведено 10 пассажей культуры с использованием ростовой среды Minimum Essential Medium с 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой. Также использован вирус гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), предварительно адаптированный к размножению в культуре клеток фибробластов легких эмбриона человека. Исследовалась цитотоксичность препарата и его противо вирусная активность в отношении вируса гриппа.

Результаты. Присутствие препарата в культуре фибробластов легкого эмбриона человека в трех испытанных концентрациях оказывало дозозависимое противовирусное действие на продукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), зависящее также от множественности инфицирования и схемы применения препарата.

Заключение.

Полученные данные указывают, что при низкой множественности заражения препарат оказывает как профилактическое, так и лечебное противовирусное действие на репродукцию вируса гриппа. Совокупность антивирусного и иммуномодулирующего действия обуславливает бифункциональность препарата, которая способствует как подавлению и элиминации вируса гриппа из органа-мишени и организма в целом, так и повышению его неспецифической врожденной резистентности, что позволяет считать растительный препарат (EPs 7630) предпочтительным средством в профилактике и комплексной терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых.

Для цитирования: Григорян С.С., Гаращенко Т.И. Противовирусное действие растительного препарата на продукцию вируса гриппа в культуре фибробластов легких эмбриона человека.

Медицинский совет. 2020;(18):65–70. doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Antiviral effect of plant-based drug on flu virus production in human fetal lung fibroblasts culture

Seda S. Grigoryan¹, ORCID: 0000-0002-2178-0451
Tatyana I. Garashchenko^2,3, ORCID: 0000-0002-5024-6135

¹ Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology; 18, Gamaleya St., Moscow, 123098, Russia

² Scientific and Clinical Center of Otorhinolaryngology of the Federal Medico-Biological Agency of the Russian Federation; 30, Bldg. 2, Volokolamskoe Shosse, Moscow, 123182, Russia
³ Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

Introduction. The number of complications in flu and acute respiratory viral infection, especially during epidemics, reaches 20–30%. The main causes of complications are immune protection disorders, leading to a sharp decrease in the antibacterial resistance of the body. Of particular importance is the prevention and treatment of flu in risk groups, especially in young children and elderly people.

Aim of the study. Experimental study of possible antiinfluenza action of plant-based antiviral drug (EPs 7630) on the model of influenza A virus adapted to the human fetal lung fibroblast culture in conditions as close as possible to the lung tissue lesion in influenza infection.

Materials and methods. The drug (EPs 7630) in the form of 11% solution in ethanol was diluted with sterile nutrient medium for application in the culture medium in the appropriate concentration. Transformed diploid culture of human fetal lung fibroblasts was used. Before the research 10 passages of the culture were made using growth medium with 10% embryonic bovine serum. Influenza virus A/Aichi/1/68 (h4N2) was also used, which was preliminarily adapted to the reproduction of human fetal lung fibroblasts in the cell culture. The cytotoxicity of the drug and its antiviral activity regarding the influenza virus were studied.

Results. The presence of the drug in the human fetal lung fibroblasts culture in 3 tested concentrations had dose-dependent antiviral effect on the production of influenza virus A/Aichi/1/68 (h4N2), which also depends on the multiplicity of infection and the scheme of the drug use.

Conclusion. The obtained data indicate that in case of low multiplicity of infection, the preparation has both preventive and therapeutic antiviral effect on the reproduction of influenza virus. The combination of antiviral and immunomodulatory action determines the bifunctionality of the drug, which contributes both to the suppression and elimination of influenza virus from the organ – the target and the body as a whole, and increase its non-specific congenital resistance, which makes it possible to consider the plant-based drug (EPs 7630) as the preferred tool in the prevention and comprehensive treatment of influenza and other respiratory viral infections in children and adults.

For citation: Grigorian S.S., Garashchenko T.I. Antiviral effect of plant-based drug on flu virus production in human fetal lung fibroblasts culture. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(18):65–70. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-18-65-70.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются малоконтролируемыми инфекциями не только в связи с полиэтиологичностью этих заболеваний, но и, в случае с гриппом, с уникальной изменчивостью вирусов гриппа и глобальным характером эпидемий, которые они вызывают. Показатели заболеваемости официально регистрируемых случаев гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в РФ в зависимости от эпидемического сезона составляют 645,7–5 220,3 и 15 950,3–29 632,1 на 100 тыс. населения соответственно. Доказана роль гриппозной инфекции в обострении хронических соматических заболеваний и развитии осложнений, нередко приводящих к летальному исходу. Число осложнений при гриппе и ОРВИ, особенно в период эпидемий, достигает 20–30%. Основные причины осложнений – нарушения иммунной защиты, приводящие к резкому снижению антибактериальной резистентности организма. По данным ВОЗ, смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения¹.

¹ WHO. Health statistics and health information system 2018. Available at: https://www.who.int/.

Эпидемии гриппа наносят огромный ущерб как отдельным лицам, так и обществу в целом. Особую значимость имеет профилактика и лечение гриппа в группах риска, прежде всего у детей раннего возраста, лиц пожилого возраста, особенно с отягощенным анамнезом, а также беременных. По данным Минздрава РФ, экономические потери от гриппа и ОРВИ составляют 86% от всего ущерба, наносимого инфекционными болезнями.

Вакцинация против вирусов гриппа обеспечивает защитный иммунитет узкой направленности и требует ежегодного обновления штаммов, входящих в состав вакцины. В этой связи возникает настоятельная необходимость в разработке и изучении новых средств лечения и профилактики гриппа.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Особое внимание стоит уделить противовирусному препарату растительного происхождения Умкалор – жидкий экстракт корней пеларгонии сидовидной EPs 7630 (Dr. Willmar Schwabe, GmbH & Co.KG, Германия), механизм действия препарата опосредован содержанием различных полифенолов [1].

Противовирусная активность препарата в условиях in vitrо ранее была установлена на модели различных штаммов вируса гриппа и других респираторных вирусных инфекций в культуре клеток MDCK, Vero и А549, L929, а также in vivo и в рандомизированных клинических испытаниях у детей и взрослых при острых респираторных инфекциях [2–10]. Умкалор вызывает индукцию интерферонов альфа/бета, гамма, ФНО альфа/бета, ИЛ-1, -2, -12, т. е. обладает также иммуномодулирующим и стимулирующим действием [3, 4]. Органом-мишенью при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях является слизистая дыхательных путей и легкие. Однако исследования противовирусного действия препарата в культуре клеток легочной ткани человека ранее не проводились.

Цель исследования: экспериментальное изучение возможного противогриппозного действия препарата Умкалор на модели вируса гриппа А, адаптированного к культуре фибробластов легких эмбриона человека (ФЛЭЧ), в условиях, максимально приближенных к поражению легочной ткани при гриппозной инфекции, что может быть дополнительным убедительным научным обоснованием его применения в профилактике и/или лечении гриппа у детей и взрослых.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Препарат Умкалор (EPs 7630) (немецкая Dr. Willmar Schwabe, GmbH & Co.KG) в виде 11%-ного раствора в этаноле разводили стерильной питательной средой для внесения в культуральную среду в соответствующей концентрации.

Оценка противовирусной активности препарата Умкалор проводилась в соответствии с требованиями Фармако логического государственного комитета РФ (2005).

Культура клеток. В работе использована перевиваемая диплоидная культура фибробластов легкого эмбриона человека (ФЛЭЧ), полученная из Государственной коллекции клеточных культур ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. Перед проведением исследований произведено 10 пассажей культуры ФЛЭЧ с использованием ростовой среды Minimum Essential Medium (МЕМ) с 10%-ной эмбриональной телячьей сывороткой. Концен трация клеток культуры ФЛЭЧ в исследованиях составляла 2 х 10⁵ кл/мл – по 100 мкл в каждую лунку одноразовых стерильных 96 луночных панелей Costar.

Вирус. Для проведения исследований использован вирус гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), полученный из государственной коллекции вирусов Института вирусологии им. И.Д. Ивановского, предварительно адаптированный к размножению в культуре клеток ФЛЭЧ.

Вирус инокулировали на монослой клеток ФЛЭЧ в питательной среде МЕМ, содержащей 5 мкг/мл трипсина. Определение инфекционного титра вируса проводили путем внесения десятикратных разведений вируса на подготовленный монослой клеток. После адсорбции вируса в течение часа при температуре 37 ^оC добавляли питательную среду МЕМ с содержанием 2%-ной эмбриональной телячьей сыворотки и 5 мкг/мл трипсина. Инфицированные клетки инкубировали при 37 ^оC в течение 24 ч. Инфекционную активность вируса определяли в надосадочной жидкости клеточной культуры по методу Рида и Менча. Титр вируса выражали обратным значением разведения вируса, вызывающего 50%-ную цитодеструкцию – TCID₅₀ (tissue culture infectious dose). В работе использовали низкую и высокую множественность заражения ФЛЭЧ вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) – 0,01 и 0,1 TCID₅₀/кл соответственно. В ходе экспериментов проводили типирование вируса с моноспецифической сы вороткой для исключения возможной контаминации другими вирусными агентами.

Определение цитотоксического действия препарата

Цитотоксичность препарата Умкалор исследовалась в трех повторах при внесении его двукратно возрастающих от 10 до 500 мкг/мл концентраций на монослой клеток культуры ФЛЭЧ, предварительно выращенных в 96-луночных панелях Costar в среде МЕМ с добавлением 10%-ной фетальной сыворотки телят (Gibco), 10 мМ глутамина и антибиотиков в течение 72 ч при 37 ^оС. Затем клетки два раза промывали питательной средой, не содержащей сыворотки, окрашивали добавлением раствора нейтральрота в концентрации 33 мг/мл. После инкубирования в течение 3 ч при 37 ^оС раствор удаляли и нейтральрот экстрагировали из живых окрашенных клеток 50%-ным спиртовым раствором Na₂PO₄. Количество жизнеспособных клеток определяли сравнением интенсивности окрашивания раствора в контрольных и опытных лунках в течение 72 ч при 37 ^оС на автоматическом спектрофотометре при длине волны 450 нм. Концентрацию препарата, ингибирующую значение оптической плотности на 50% по сравнению с клеточным контролем, принимали за 50%-ную цитотоксическую дозу (ЦТД₅₀).

Расчет параметров токсичности проводили, используя установленные в эксперименте значения максимальной переносимой концентрации (МПК), т. е. максимальной концентрации, которая вызывает 50% видимых цитодеструктивных изменений в тканевой культуре.

Определение противовирусной активности препарата Умкалор in vitro

Противовирусную активность препарата в культуре клеток ФЛЭЧ в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) определяли по снижению титра вируса в культуральной жидкости (lg TCID₅₀). Культуру клеток ФЛЭЧ выращивали в 96-луночных планшетах до полного монослоя, перед добавлением препарата два раза промывали средой MEM с двойным набором аминокислот без сыворотки для снижения возможной неспецифической реакции. Препарат добавляли к клеткам в объеме в 100 мкл среды MEM в необходимой конечной концентрации – 25, 50 и 100 мкг/мл. Для каждого разведения использовали 6 параллелей.

Схемы введения препарата. Исследование эффективности противовирусного действия различных концентраций препарата Умкалор проводили по следующим схемам: 1) профилактическая – за 1 ч до инфицирования вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), 2) лечебно-профилактическая – одновременно с инфицированием, 3) лечебная – через 2 ч, 4) 4 ч, 5) 6 ч, 6) 8 ч после инфицирования вирусом гриппа.

Противовирусный эффект препарата in vitro оценивали по количественному снижению уровня накопления вируса в питательной среде под воздействием его изучаемых концентраций в Δ (дельта) lg TCID₅₀. Снижение уровня накопления вируса определяли по формуле Δ lg TCID₅₀:

А = А_к – А_о, где
А – Δ lg TCID₅₀,

А_к – уровень накопления вируса (lg TCID₅₀) при культивировании в течение 24 ч без внесения в питательную среду изучаемого препарата,
А_о – уровень накопления вируса (lg TCID₅₀) при культивировании в течение 24 ч с внесением в питательную среду изучаемой концентрации препарата.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ результатов проведен с применением ПО Microsoft Excel. Использовались непараметрический критерий Фишера, параметрический t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Предварительные исследования цитотоксичности показали, что МПК препарата Умкалор, вызывающая 50%-ную деструкцию монослоя клеток ФЛЭЧ в течение 72 ч инкубации, составляет 500 мкг/мл. Более низкие концентрации препарата (10–200 мкг/мл) в течение аналогичного срока не вызывали изменений жизнеспособности клеток ФЛЭЧ.

Исходя из этих данных, для изучения противовирусной активности препарата Умкалор в культуре клеток ФЛЭЧ были отобраны 3 концентрации препарата: 25, 50 и 100 мкг/мл.

Присутствие препарата Умкалор в культуре ФЛЭЧ в трех испытанных концентрациях оказывало дозозависимое противовирусное действие на продукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2), зависящее также от множественности инфицирования и схемы применения препарата. При множественности заражения 0,01 TCID₅₀ наибольшее снижение инфекционных титров вируса гриппа по сравнению с контролем на 3,63 ± 0,4 lg TCID₅₀ определялось при введении в культуральную среду препарата Умкалор в дозе 100 мкг/мл за 1 ч до, одновременно и через 2 ч после инфицирования (рис. 1А). Десятикратное увеличение множественности заражения вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) до 0,1 TCID₅₀ в этих же условиях уменьшало эффективность противовирусного действия препарата, но сохранялось на достаточном уровне. Репродукция вируса гриппа при несении препарата за 1 ч до заражения снижалась по сравнению с контролем на 1,88 ± 0,5 lg TCID₅₀ (рис. 1Б).

Рисунок 1. Титры вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ под действием препарата Умкалор через 24 ч после заражения

В целом при низкой множественности заражения выраженная противовирусная активность препарата Умкалор определялась в дозах 50 и 100 мкг/мл практически во всех исследованных нами сроках его введения (-1 ч – +8 ч) и присутствия в течение 24 ч в питательной среде инфицированной культуры ФЛЭЧ. Титры вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в присутствии препарата в дозе 50 мкг/мл в зависимости от сроков его введения снижались на 2,03 ± 0,62 – 1,48 ± 0,3 lg TCID₅₀. Степень подавления репродукции вируса гриппа в культуре ФЛЭЧ препаратом Умкалор в дозе 100 мкг/мл в указанные сроки повышается и составляет от 3,63 ± 0,4 до 2,33 ± 0,3 lg TCID₅₀. Наличие препарата в питательной среде в дозе 25 мкг/мл оказывает слабое противовирусное действие, снижая титры вируса гриппа в среднем на 1,0–0,58 ± 0,6 lg TCID₅₀ (рис. 1А).

Наиболее значимое снижение интенсивности репродукции вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ при высокой множественности заражения – 0,1 TCID₅₀ тестировалось в присутствии препарата Умкалор в дозе 100 мкг/мл при его введении в питательную среду за 1 ч до, одновременно или через 2 ч после инфицирования (рис. 1Б). Максимальная степень подавления накопления вируса на 1,88 ± 0,5 lg TCID₅₀ определялась при введении препарата за 1 ч до заражения вирусом гриппа. При одновременном или через 2 ч после заражения вирусом гриппа введении препарата эффект ингибирующего действия препарата практически сохранялся на том же уровне и составлял 1,62–1,58 ± 0,1 lg TCID₅₀.

Суммарные результаты проведенных исследований показали, что при низкой множественности инфицирования вирусом гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) (0,01 TCID₅₀) препарат Умкалор в дозах 50 и 100 мкг/мл оказывает эффективное противовирусное действие (Δ ≥ 2,0 lg TCID₅₀) как на проникновение и внутриклеточную репродукцию вируса гриппа, так и на выход зрелых вирионов из инфицированных клеток ФЛЭЧ. В этих условиях препарат Умкалор в дозе 100 мкг/мл, введенный в культуральную среду инфицированных клеток ФЛЭЧ после одного цикла репродукции вируса гриппа (через 8 ч после заражения), подавляет его продукцию и накопление в культуральной среде в течение 24 ч после заражения (3 цикла репродукции) на 2,33 ± 0,3 lg TCID₅₀. В дозе 50 мкг/мл подобный эффект определяется при его добавлении в питательную среду через 6 ч после заражения (рис. 2А).

При высокой множественности заражения (0,1 TCID₅₀) сопоставимый противовирусный эффект препарата Умкалор проявляется только в дозе 100 мкг/мл при его введении в питательную среду инфицированных ФЛЭЧ в более ранние сроки до или после заражения (-1 ч – +2 ч) (рис. 2Б).

Рисунок 2. Подавление продукции вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ препаратом Умкалор при различных схемах введения в культуральную среду

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные указывают, что при низкой множественности заражения препарат Умкалор в дозах 50–100 мкг/мл оказывает как профилактическое, так и лечебное противовирусное действие на репродукцию вируса гриппа A/Aichi/1/68 (h4N2) в культуре ФЛЭЧ. При высокой степени инфицирования тестируется слабовыраженное профилактическое и лечебное действие. Полученные результаты согласуются с результатами ранее проведенных исследований in vitro в других культурах [1, 4] и являются убедительным дополнительным критерием для положительной оценки эффективности противогриппозного действия препарата.

Совокупность антивирусного и иммуномодулирующего действия [3, 5] обуславливает бифункциональность препарата Умкалор, которая способствует как подавлению и элиминации вируса гриппа из органа-мишени и организма в целом, так и повышению его неспецифической врожденной резистентности.

Указанные особенности действия и результаты проведенных исследований, а также положительный опыт многочисленных зарубежных и отечественных клинических испытаний препарата при различных острых респираторных заболеваниях [3–11] позволяют считать, что растительный препарат Умкалор EPs 7630 является предпочтительным средством в профилактике и комплексной терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых.

Более того, метаанализ, проведенный в 2019 г. группой авторитетных исследователей, показал 95%-ную эффективность применения препарата Умкалор в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 833 пациентов при простуде – одной из самых распространенных острых респираторных вирусных инфекций [11], особенно актуальной среди часто болеющих детей в детских садах и начальной школе.

Список литературы / References

Theisen L.L., Muller C.P. EPs 7630 (Umckaloado), an extract from Pelargonium sidoides roots, exerts anti-influenza virus activity in vitro and in vivo. Antiviral Res. 2012;94(2):147–156. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.03.006.
Brendler T., van Wyk B.E. A historical, scientific and commercial perspective on the medical use of Pelargonium sidoides (Geraniaceae). J Ethnopharmacol. 2008;119(3):420–433. doi: 10.1016/j.jep. 2008.07.037.
Kolodziej H., Kiderlen A.F. In vitro evaluation of antibacterial and immunomodulatory activities of Pelargonium reniforme, Pelargonium sidoides and related herbal drug preparation EPs 7630. Phytomedicine. 2007;14(S6):18–26. doi: 10.1016/j.phymed.2006.11.020.
Michaelis M., Doerr H.W., Cinatl J. Jr. Investigation of the influence of EPs 7630, a herbal drug preparation from Pelargonium sidoiges, on replication of broаd panel of respiratory viruses. Phitomedicine. 2011;18(5):384–386. doi: 10.1016/j.phymed.2010.09.008.
Kolodziej H. Antimicrobial, Antiviral and Immunomodulatory activity studies of Pelargonium sidoides (EPs 7630) in context of health promotion. Pharmaceuticals (Basel). 2011;4(10):1295–1314. doi: 10.3390/ph5101295.
Matthys H., Heger M. Treatment of acute bronchitis with liquid herbal drug preparation from Pelargonium sidoides (EPs 7630): a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre study. Curr Res Opin. 2007;23(2):323–331. doi: 10.1185/030079906X167318.
Bachert C., Schapowal A., Funk P., Keiser M. Treatment of acute rhinosinusitis with the preparation from Pelargonium sidodies EPs 7630: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Rhinology. 2009;47(1):51–58. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.
Kamin W., Maydannik V., Malek F.A., Keiser M. Efficacy and tolerability of EPs 7630 in children and adolescents bronchitis – a randomized, doubleblind, placebo-controlled multicenter trial with a herbal drug preparation from Pelargonium sidoides roots. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010;48(3):184–191. doi: 10.5414/cpp48184.
Чучалин А.Г., Берман Б., Лемахер В. Лечение острого бронхита у взрослых экстрактом пеларгонии сидовидной (Pelargonium sidoides; EPs 7630): рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование. Пульмонология. 2007;(6):49–55. doi: 10.18093/0869-0189-2007-0-6-49-55. / Chuchalin A.G., Berman B., Lemakher V. Treatment of acute bronchitis in adults with extract of Pelargonium Sidoides: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pulmonologiya = Pulmonologiya. 2007;(6):49–55. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2007-0-6-49-55.
Roth M., Fang M., Stolz D., Tamm M. Pelargonium radix extract EPs 7630 reduces rhinovirus infection through modulation of viral binding proteins on hu man bronchial epithelial cells. Plos One. 2019;14(2): e0210702. doi: 10.1371/journal.pone.0210702.
Schapowal A., Dobos G., Cramer H., Ong K.C., Adler M., Zimmermann A. et al. Results of Meta-Analysis 2019. Treatment of signs and symptoms of the сommon cold using EPs 7630 – results of a meta-analysis. Heliyon. 2019;5(11):e02904. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02904.

«Арбидол» включен в классификатор ВОЗ — Кто есть Кто в медицине

Недавно Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было принято решение о включении препарата «Арбидол» (умифеновир) в группу препаратов с прямым противовирусным действием международного классификатора лекарственных средств – Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ). Таким образом, в России теперь есть свой оригинальный противовирусный препарат для лечения гриппа и ОРВИ, действие которого признано ВОЗ. В связи с этим событием, мы решили задать несколько важных вопросов об этом препарате Олегу Киселеву, директору ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, академику РАН.

– Олег Иванович, расскажите, пожалуйста, о препарате в целом? В чём заключается его основное предназначение?

– В России препарат широко применяется для профилактики и лечения гриппа и простуды у детей и взрослых. «Арбидол» входит в список жизненно важных и необходимых лекарственных средств (ЖНВЛП) и в стандарты терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей Министерства здравоохранения РФ.

– А как относятся к препарату за пределами России?

– Им активно интересуются исследователи из Европы, США, Австралии. Только за 2013 год в зарубежной базе медицинских публикаций Pubmed представлено более 20 статей по препарату «Арбидол», из них 17 публикаций вышло под авторством зарубежных исследователей. Поэтому мы смело можем заявлять, что на сегодняшний день «Арбидол» является одним из наиболее изученных и признанных отечественных противовирусных препаратов для лечения гриппа и ОРВИ во всем мире.

– Как долго и каким образом проходил процесс включения «Арбидола» в классификатор ВОЗ? Какие исследования проводились?

– Подаче документов в ВОЗ предшествовал целый ряд исследований, проводимых как в России, так и за рубежом. Начало было положено совместным с английскими коллегами изучением механизма действия препарата в Лондоне, проведенным в Национальном Институте медицинских исследований Великобритании (Всемирный центр ВОЗ по гриппу). А в 2013 году на рассмотрение рабочей группы экспертов по методологии статистики лекарственных средств сотрудничающего центра ВОЗ в Осло было представлено обоснование механизма противовирусного действия, данные по фармакологическим свойствам, доказательной базе, безопасности применения и терапевтической эффективности препарата. Международные эксперты в течение года изучали предоставленные документы. По материалам у экспертов не возникло дополнительных вопросов и возражений, и в конце 2013 года умифеновир («Арбидол») был включен в группу противовирусных препаратов прямого действия (J05A – Directactingantivirals) и ему был присвоен международный код АТХ J05AХ13.

– В чём заключается главное преимущество «Арбидола» перед остальными современными противовирусными препаратами?

– Исследования показали, что «Арбидол» нарушает вирусную репродукцию на стадии слияния (фузии), а данный механизм проникновения в клетку характерен для многих вирусов. Именно эта особенность объясняет широкий спектр действия «Арбидола». Эти данные имеют большое значение, поскольку большинство существующих в мире противовирусных препаратов имеют узкий спектр противовирусного действия. Широта спектра действия «Арбидола» позволяет с уверенностью начинать лечение ОРВИ без проведения предварительной лабораторной диагностики.

– В заключение хотелось бы спросить, как вы думаете, станет ли теперь включения в классификатор ВОЗ частым явлением для российских препаратов?

– Исторически не много фармацевтических препаратов из России было признано за рубежом. Если говорить о следующем включении в классификатор ВОЗ других препаратов, то, я думаю, что это произойдет ещё не скоро. Для этого необходимы длительные фундаментальные исследования и сильные научные коллективы.

Немецкие медики предлагают новый подход к борьбе с вирусами | Научные открытия и технические новинки из Германии | DW

До сих пор в борьбе с инфекционными болезнями в арсенале медиков имелось две стратегии. Одна — профилактика, то есть санитария и гигиена, антисептики, но прежде всего — вакцины, прививки, развитие иммунитета и сопротивляемости организма. Другая — терапия, непосредственное уничтожение патогенов, то есть препараты, подавляющие болезнетворные бактерии и вирусы.

Дурная шутка эволюции

Впрочем, со многими вирусами — например, вирусами гриппа, — бороться крайне сложно. Трудность разработки вакцины как профилактического средства против гриппа связана с феноменальной изменчивостью вируса, а созданию препарата, который излечивал бы грипп, убивая вирусы, препятствует природа вирусов как таковая. Не зря один из видных микробиологов назвал вирусы дурной шуткой эволюции. Будучи неклеточной формой жизни, вирусы столь примитивны, что даже размножаться самостоятельно не могут — им для этого нужна клетка-хозяин.

По сути дела, вирусы — это внутриклеточные паразиты на генетическом уровне. И именно это обстоятельство делает создание препаратов против гриппа столь сложной задачей: многие вещества, убивающие вирус, убивают вместе с ним и ту клетку человеческого организма, в которой он находится.

Поэтому в последние годы ученые и сосредоточили свое внимание на исследовании тех крайне немногочисленных специфических белков, которые присущи только вирусу и не встречаются в клетках человека. Примером такого белка может служить нейраминидаза. Сегодня для эффективной терапии гриппа медики располагают, по сути дела, всего лишь двумя препаратами — это Tamiflu и Relenza, — и оба они как раз и являются ингибиторами нейраминидазы.

И вот теперь в борьбе с вирусом, похоже, намечается третья стратегия. Она преследует цель с помощью медикаментов сделать клетки организма-хозяина, в которых только и могут размножаться вирусы, максимально негостеприимными.

Полная зависимость вируса от клетки-хозяина и то, что его собственный геном в процессе эволюции стал — за ненадобностью — очень простым и компактным, являются ахиллесовой пятой вируса, — считает профессор Томас Майер (Thomas Meyer) из берлинского Института инфекционной биологии Общества Макса Планка: «Вирус не может обойтись без тех механизмов репликации нуклеиновых кислот, которыми располагает клетка-хозяин. Значит, сначала он должен проникнуть в клетку, потом он должен ее покинуть — все это очень непросто. Но без внутриклеточных факторов осуществить полный цикл размножения вирус не в состоянии».

22 тысячи образцов клеточных культур

Таким образом, вирусу совершенно необходима исправно функционирующая клетка-хозяин. Чтобы выяснить, какими именно факторами в клетках легочной ткани пользуется вирус гриппа, профессор Майер и группа его коллег провели широкомасштабное исследование: они блокировали в клетках легочной ткани по очереди один за другим каждый из генов.

Таким образом у них набралось более 22 тысяч образцов клеточных культур. Затем каждый образец был инфицирован вирусом гриппа, чтобы выяснить, в каких культурах вирус может размножаться, а в каких нет. Понятно, что справиться с таким колоссальным объемом работы можно лишь при наличии самых современных лабораторных роботов, — говорит профессор Майер: «Мы совершенно сознательно решили посмотреть на предмет как можно шире. Мы хотели нащупать новые подходы к терапии, а для этого нам надо было выяснить, сколько факторов участвуют в механизме репликации».

Дальнейшие опыты показали, что вирусу сезонного гриппа для размножения необходимы 160 человеческих генов. Эти гены кодируют белки, которые играют важную роль на различных стадиях жизненного цикла вируса в клетке: одни являются элементами сигнальных цепочек, которыми злоупотребляет вирус, другие нарезают вирусную РНК на фрагменты необходимой для размножения вируса длины, третьи осуществляют транспортировку этих фрагментов внутри клетки. Если в клетке-хозяине инактивирован хотя бы один из этих 160 генов, размножение вируса невозможно. Причем, как правило, это касается вируса не только сезонного, но и свиного, и птичьего гриппа.

160 новых объектов для исследования

Идея профессора Майера состоит в том, чтобы подавить вирус, заблокировав какой-нибудь из жизненно важных для вируса 160 генов в клетках человека. Лабораторные эксперименты уже подтвердили осуществимость этой идеи на примере одного гена, — говорит профессор Майер: «Сначала нам посчастливилось найти — в общем-то, случайно, — субстанцию, способную заблокировать этот ген. Применив эту субстанцию на клеточных культурах, мы смогли существенно затормозить размножение вируса. Это серьезный успех: ведь теоретически он открывает возможность полностью подавить размножение вируса и в живом организме».

Не первый взгляд, это кажется нелогичным: давать и без того больному человеку препарат, нарушающий работу его собственных клеток. Но не следует забывать, что любой медикамент, будь то таблетка от головной боли или противораковая химиотерапия, вмешивается в работу клеток, влияет на их функции.

Тут вопрос лишь в соотношении между вредом и пользой, между желательным действием и побочным эффектом. А ответ на этот вопрос в каждом отдельном случае могут дать лишь дорогостоящие и широкомасштабные изыскания. Во всяком случае, профессор Майер указал фармацевтической промышленности на 160 объектов, открывающих перспективы нового подхода к лечению вирусных инфекций.

Это весьма привлекательный путь, причем сразу по двум причинам, — подчеркивает профессор Майер: «Благодаря широкому спектру действия будущих препаратов, блокирующих выявленные нами гены клетки-хозяина, велика вероятность того, что они окажутся способными подавлять и пока неизвестные нам или даже вовсе еще не существующие разновидности вируса гриппа. Если такие модификации вируса когда-то появятся, наши медикаменты будут, скорее всего, эффективны и против них. А кроме того, поскольку эти препараты действуют не на вирус как таковой, а на клетку организма-хозяина, вирусу, несмотря на его склонность к мутациям, будет гораздо труднее приспособиться к такой ситуации, выработать резистентность к медикаменту».

Автор: Владимир Фрадкин
Редактор: Дарья Брянцева

Использование противовирусных препаратов для лечения гриппа: Рекомендуемое руководство для практикующих врачей

Клинические характеристики и диагностика гриппа

Правильная диагностика гриппа важна, поскольку современные противовирусные препараты от гриппа не влияют на другие респираторные вирусные инфекции. Заболевание гриппом у детей старшего возраста и подростков классически характеризуется внезапным появлением лихорадки и озноба и сопровождается головной болью, недомоганием, миалгией и непродуктивным кашлем (26).По мере развития болезни признаки респираторного тракта становятся заметными, включая болезненность в горле, заложенность носа, ринит и усиливающийся кашель. Грипп у детей младшего возраста может проявляться как инфекция верхних дыхательных путей с некоторыми дополнительными симптомами или как лихорадочное заболевание с небольшим количеством респираторных симптомов. У младенцев грипп может иметь клиническую картину, имитирующую сепсис, а также проявляться крупом, бронхиолитом и пневмонией. Распознаваемым признаком у некоторых пациентов является острый миозит с болезненностью икр и отказом от ходьбы.Эта особенность особенно заметна у детей с инфекцией гриппа B. Другие проявления гриппа включают синдром Рея и инфекцию ЦНС. Средний отит является осложнением у 10% детей (27).

У взрослых типичный синдром гриппа — это острое начало лихорадки с последующим трахеобронхитом, хотя может возникнуть любой синдром инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные инфекционные осложнения включают бактериальную пневмонию и, в редких случаях, пневмонию, вызванную вирусом первичного гриппа.

Лечение гриппа сокращает продолжительность и тяжесть острых симптомов. Лечение амантадином или римантадином было связано в течение всего трех дней с выделением резистентного к амантадину вируса (несмотря на клиническую реакцию пациента), который может инфицировать близких людей (12).

Появление устойчивости к осельтамивиру NAI было зарегистрировано у 18% детей, получавших этот препарат (28). Развитие штаммов, устойчивых к занамивиру, описано у пациентов с ослабленным иммунитетом (29,30).Было высказано предположение, что мутации устойчивости к нейраминидазе приводят к появлению менее подходящего вируса (31). Передача от человека к человеку штаммов, устойчивых к осельтамивиру, предлагается в одном отчете (32), но в остальном, по-видимому, довольно редко.

Противовирусные препараты от гриппа следует использовать для лечения только тогда, когда у пациента проявляются острые клинические симптомы, совместимые с гриппом, в то время, когда органы общественного здравоохранения сообщают, что грипп широко распространен в обществе, или когда грипп специально диагностируется с помощью экспресс-тестов в любое время.Занамивир и осельтамивир не следует использовать, если продолжительность симптомов превышает 48 часов, поскольку эффективность незначительна по истечении этого времени, за исключением случаев, когда у пациента наблюдается значительный иммунодефицит и прогрессирующее респираторное заболевание.

Противовирусные препараты могут потенциально снизить частоту серьезных осложнений. -угрожающие вторичные осложнения гриппа, в том числе бактериальная пневмония. В одном исследовании (33) противовирусные соединения были протестированы на мышиной модели вторичной пневмококковой пневмонии после гриппа.Терапия осельтамивиром улучшила выживаемость мышей с 0% до 75%, даже если лечение откладывалось на срок до пяти дней после заражения вирусом гриппа. Интересно, что лечение римантадином не повлияло на выживаемость. Кроме того, лечение ампициллином устраняло инфекцию, но не улучшало выживаемость, если также не применялось лечение осельтамивиром. Механизм эффекта заключается в том, что осельтамивир предотвращает индуцированное нейраминидазой воздействие лигандов эпителиальных клеток для Streptococcus pneumoniae .

Диагностировать грипп по клиническим критериям у взрослых сложно, а у детей — еще более проблематично. Среди неиммунизированных молодых здоровых взрослых сочетание температуры 37,8 ° C или выше плюс по крайней мере один респираторный симптом (боль в горле, кашель или назальные симптомы) и один конституциональный симптом (миалгия, головная боль, потливость, озноб или усталость) являются прогностическими факторами. грипп при лабораторных исследованиях в 60–71% случаев (34,35). Наличие кашля и температуры 37,8 ° C или выше имеет положительную прогностическую ценность 86.8% для лабораторно подтвержденного диагноза гриппа, хотя отрицательная прогностическая ценность является низкой — 39,3% (36). Среди иммунизированных пациентов в возрасте 60 лет и старше сочетание лихорадки, кашля и острого начала имеет прогностическую ценность 44% для лабораторно подтвержденного диагноза гриппа (37).

Чувствительность и специфичность клинического диагноза гриппа у лиц с высоким риском преждевременной смерти и развития осложнений гриппа из-за пожилого возраста или наличия серьезных сопутствующих заболеваний или предшествующей иммунизации неизвестны.

У детей клиническая картина может быть даже менее специфичной, чем у взрослых, потому что дети не могут так легко сформулировать свои симптомы. Эксклюзивные педиатрические исследования, оценивающие чувствительность и специфичность клинического диагноза гриппа по сравнению с лабораторным золотым стандартом, ограничены (38). В одном исследовании (39) наиболее частыми клиническими проявлениями были лихорадка, кашель и ринорея, но все они неспецифические. Почти у трети педиатрических пациентов, попавших в отделение неотложной помощи во время эпидемии, был лабораторно подтвержденный грипп.Сосуществующие вспышки респираторно-синцитиального вируса и гриппа не редкость.

Пункты оказания медицинской помощи или быстрые лабораторные тесты для подтверждения клинического диагноза гриппа чувствительны (от 69% до 89%) и специфичны (от 83% до 99%) у детей, но в гораздо меньшей степени у взрослых. Дети выделяют вирусы в более высоких титрах и дольше, чем взрослые. Экспресс-тесты могут использоваться для подтверждения клинического диагноза у детей, наблюдаемых во время эпидемии, и для дополнения доказательств, подтверждающих решение о назначении противогриппозных препаратов и отказе от назначения антибиотиков.В качестве альтернативы их можно использовать просто для подтверждения циркуляции гриппа в сообществе. Точная роль таких тестов остается неясной и будет зависеть от особенностей экономики педиатрической помощи в регионе, а также рабочих характеристик теста.

Противовирусные средства для профилактики и лечения гриппа

Введение
Инфекция гриппа и ее осложнение в виде пневмонии на сегодняшний день являются наиболее значительной причиной респираторной заболеваемости и смертности каждый год.Фактически грипп и пневмония являются шестыми по значимости причинами смерти от любых событий в Соединенных Штатах [1]. Ежегодная иммунизация инактивированной противогриппозной вакциной может снизить уровень инфицирования на 75–80% в более молодых возрастных группах и на 40% среди жителей домов престарелых [2]. Несмотря на это, опросы показывают, что даже среди групп пациентов, подверженных наибольшему риску (например, пожилые люди), показатели вакцинации семейными врачами и медицинскими специалистами не так высоки, как следовало бы. [3,4]

Ввиду вариабельности оптимальных показателей иммунизации, даже несмотря на то, что это остается основой усилий общественного здравоохранения по снижению заболеваемости и смертности от гриппа, были разработаны стратегии с использованием противовирусных агентов — некоторые старые, некоторые новые — для улучшения профилактики и лечения. гриппа.

Доступные противовирусные препараты для гриппа перечислены в таблице 1. Существует два класса агентов. Большинство врачей знакомы с адамантановыми агентами, амантадином и римантадином (последний доступен в США, но не в Канаде). Другой новый класс включает ингибиторы вирусной нейраминидазы.

Первоначальные клинические испытания ингибиторов нейраминидазы включали пациентов разных возрастных групп. Требуются дальнейшие исследования у пожилых людей, особенно в учреждениях по уходу за хроническими заболеваниями.

Амантадин
Этот агент действует путем связывания с вирусным поверхностным белком, называемым «M2», который каким-то образом является неотъемлемой частью процесса удаления оболочки вируса гриппа и проникновения в клетки респираторного столбчатого эпителия хозяина. Мутации в белке M2 придают устойчивость к амантадину. [5] Амантадин эффективен только против гриппа A, но не против гриппа B, потому что последний не содержит белка M2.

Ингибиторы нейраминидазы
Вторым и самым последним средством против гриппа являются ингибиторы вирусной нейраминидазы.Вирус гриппа содержит два основных поверхностных белка, гемагглютинин и нейраминидазу, и оба имеют патофизиологическое значение. Вирусная нейраминидаза расщепляет нейраминовую кислоту, компонент сиаловой кислоты в мембране клетки-хозяина, тем самым способствуя высвобождению вируса из клетки. Вирусы гриппа покрыты клеточными рецепторами, содержащими нейраминовую кислоту, потому что они отрываются от клеточной мембраны, а клеточные рецепторы вызывают агрегацию вирусных частиц. Нейраминидаза увеличивает эффективность дальнейшего заражения клеток, предотвращая скопление вирусных частиц.Ранние исследования нейраминидазной вакцины (препараты, которые так и не поступили в коммерческое производство) изменили инфекцию до более легкой, часто субклинической формы. [6]

Препараты антинейраминидазы делают то же самое, допуская только легкую или клинически неявную инфекцию. В отличие от амантадина они эффективны против гриппа A и B. На данный момент полностью изучены два агента: занамивир (Реленза) и осельтамивир (Тамифлю).

Занамивир получил одобрение Министерства здравоохранения Канады 2 ноября 1999 г., а осельтамивир — 24 декабря 1999 г.Оба сейчас доступны как лекарства от гриппа.

Доказательства для лечения гриппа противовирусными препаратами
В таблице 2 перечислена эффективность амантадина и противовирусных средств занамивира и осельтамивира в профилактике гриппа и его осложнений, а также побочные эффекты каждого из них.

Амантадин снижает уровень заболеваемости на 75–90%. [7] Побочные эффекты — это в основном «амфетаминовый» эффект бессонницы, иногда кошмаров, головокружения и нервозности. Это может быть проблемой у пожилых пациентов при дозе 100 мг два раза в день.При бессоннице или других побочных эффектах дозу можно уменьшить до 100 мг в день, желательно утром. Поскольку амантадин выводится почками, дозу необходимо дополнительно изменить у пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов с судорогами или психическими расстройствами в анамнезе. В таблице 3 приведены подробные инструкции по дозированию.

Занамивир, вводимый в виде порошка с помощью ингалятора, снизил общую заболеваемость гриппом на 67% и лихорадочным гриппом на 84% по сравнению с плацебо.[8] Побочные эффекты не отличались от плацебо. Сообщалось о бронхоспазме после вдыхания у пациентов с респираторными заболеваниями. Вкладыш в упаковку содержит предупредительную информацию по этому поводу.

Осельтамивир, пероральный препарат, ранее обозначенный как GS4104, имел аналогичные показатели защитной эффективности от 74% до 84%. Отмеченные побочные эффекты включали тошноту и другие желудочно-кишечные жалобы и были легкими (7% при приеме плацебо против 9,7% при приеме один раз в сутки и 12,7% при приеме два раза в сутки).[9]

Амантадин в настоящее время является единственным противовирусным препаратом, лицензированным для профилактики гриппа в Канаде. Стратегии его использования в профилактике включают:

1. Установите агент для тех, кто не может или не хочет получать вакцину, и продолжайте вакцинацию в течение всего периода гриппа.
2. Если грипп возник без предварительного предупреждения и у пациента есть невакцинированный пациент из группы высокого риска (например, с застойной сердечной недостаточностью), необходимо принять меры по профилактике наркомании и одновременно провести вакцинацию противогриппозной вакциной.Препарат следует продолжать в течение 2 недель, пока у человека не разовьется защитная реакция антител, после чего его можно прекратить.
3. Продолжайте прием препарата в течение всего сезона гриппа пациентам с тяжелой иммуносупрессией или пациентам, которые могут не отвечать на вакцину с достаточным ответом антител (хотя вакцина против гриппа все еще оправдана для этих пациентов).
4. Организация борьбы со вспышками гриппа (грипп A и институциональная борьба со вспышками). Грипп A и институциональная борьба со вспышками — изменение стандартов практики (J / F 2000)
5.Вводите противовирусные препараты от гриппа непривитым людям, контактировавшим с гриппом в домашних условиях, особенно если они подвержены высокому риску гриппозных осложнений.

Доказательства противовирусного лечения гриппа
Амантадин, занамивир и осельтамивир были оценены в контролируемых клинических испытаниях для раннего лечения клинического гриппа, и все они обладают терапевтическим эффектом. Данные сведены в Таблицу 2. Хотя амантадин эффективен только при гриппе А, болезнь принимает более легкую форму.[2] При применении в течение 36–48 часов после появления симптомов оба антинейраминидазных препарата значительно снижали симптоматику гриппа, обычно на 1,5–2 дня. [11–14] У пациентов с лихорадкой одно исследование применения занамивира для раннего лечения показало снижение. при основных симптомах гриппа от 7 до 4 дней. [11] Данные исследования MIST с занамивиром в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке показали сокращение количества дней болезни на 2,5 дня у пациентов с высоким риском и продемонстрировали снижение на 70% осложнений гриппа, таких как пневмония, и на 61%. использование антибиотиков.[14] Однако эти данные основаны на небольшом количестве и требуют подтверждения в более крупных исследованиях. Медикам необходимо проявлять бдительность в отношении развития бактериальных осложнений гриппа, против которых эти препараты неэффективны.

Мы вступаем в захватывающую эру противовирусной химиотерапии гриппа. Грипп, наиболее распространенное из вирусных заболеваний, в настоящее время поддается лекарственной профилактике и лекарственной терапии по нескольким направлениям. Хотя вакцинация против гриппа остается основой профилактики, практикующие врачи и персонал общественного здравоохранения могут использовать противовирусные препараты против гриппа в сочетании со стратегиями иммунизации.Наиболее интересными являются предварительные данные, показывающие перспективу эффективного лечения и снижения осложнений у больных из группы высокого риска, которые страдают от наибольшей заболеваемости и смертности во время эпидемий гриппа.

Противовирусные средства от гриппа: основные понятия

Список литературы

1. CDC, Министерство здравоохранения и социальных служб США. Смертность от пневмонии и гриппа — США, 1979–1994 гг. Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44: 535-537.
2. CDC, Министерство здравоохранения и социальных служб США.Обновление: активность гриппа — США, сезон 1998–1999 гг. Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48: 177-181.
3. CDC, Министерство здравоохранения и социальных служб США. Уровни вакцинации против гриппа и пневмококка среди взрослых в возрасте 65 лет — Соединенные Штаты, 1997 г., Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47: 797-802.
4. Брюлл Р., Гали В.А., Куан Х. Упущенные возможности профилактики в общей внутренней медицине. CMAJ 1999; 160: 1137-1140.
5. Castrucci MR, Kawaoka Y. Обратная генетика для создания мутанта вируса гриппа, содержащего делецию карбоксиконцевого остатка белка M2.J. Virol 1995; 69: 2725-2728.
6. Арора DJS. Очищенная вирусная нейраминидазная вакцина для борьбы с гриппом. CMAJ 1979; 121: 1575-1580.
7. Долин Р., Райхман Р.К., Мадор Х.П. и др. Контролируемое испытание амантадина и римантадина для профилактики инфекции гриппа А. N Engl J Med 1982; 307: 580-584.
8. Monto AS. Эффективность и безопасность занамивира в профилактике гриппа среди здоровых взрослых. Резюме LB-7, представленное на 38-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии, Сан-Диего, 24–27 сентября 1998 г.
9. Хайден Ф.Г., Атмар Р., Шиллинг М. и др. Безопасность и эффективность перорального GS4104 в долгосрочной профилактике естественного гриппа. Резюме LB-6, представленное на 38-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии, Сан-Диего, 24–27 сентября 1998 г.
10. Того Ю., Хорник Р. Б., Фелитти В. Дж. И др. Оценка терапевтической эффективности амантадина у пациентов с естественным гриппом A2. JAMA 1970; 211: 1149-1156.
11. Hayden FG, Osterhaus ADME, Treanor JJ, et al.Эффективность и безопасность занамивира, ингибитора нейраминидазы, при лечении вирусных инфекций гриппа. N Engl J Med 1997; 337: 874-880.
12. Treanor JJ, Vrooman PS, Hayden FG и др. Эффективность перорального GS4104 при лечении острого гриппа. Резюме LB-4, представленное на 38-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии, Сан-Диего, 24–27 сентября 1998 г.
13. Аоки Ф., Остерхаус А., Риммельцваан Г. и др. Оральный GS4104 успешно снижает продолжительность и тяжесть естественного гриппа.Резюме LB-5, представленное на 38-й Международной конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии, Сан-Диего, 24–27 сентября 1998 г.
14. Исследовательская группа MIST. Рандомизированное исследование эффективности и безопасности ингаляционного занамивира при лечении вирусных инфекций гриппа A и B. Исследовательская группа MIST (Управление гриппом в испытаниях южного полушария). Ланцет 1998; 352: 1877-1881.
15. Брайсон Ю.Дж., Монахан С., Поллак М. и др. Проспективное двойное слепое исследование побочных эффектов, связанных с назначением амантадина для профилактики вируса гриппа А. J. Infect Dis 1980; 141: 543-547.

Д-р Стивер — профессор отделения инфекционных заболеваний Университета Британской Колумбии и исполняющий обязанности главы отделения инфекционных заболеваний в больнице общего профиля Ванкувера.

Поиск противовирусных препаратов от гриппа | Исследования

Статус проекта и результаты:
Если у вас есть комментарии или вопросы по этому проекту, посетите форум поиска противовирусных препаратов от гриппа. Если у вас есть конкретные вопросы о проекте, перейдите в раздел часто задаваемых вопросов по поиску противовирусных препаратов от гриппа.Миссия
Миссия проекта по поиску противовирусных препаратов от гриппа — найти новые лекарства, которые могут остановить распространение инфекции гриппа в организме. В исследовании будут конкретно рассмотрены штаммы гриппа, которые стали устойчивыми к лекарствам, а также новые появляющиеся штаммы. Определение химических соединений, которые являются лучшими кандидатами, ускорит усилия по разработке методов лечения, которые были бы полезны при борьбе со вспышками сезонного гриппа, а также с будущими эпидемиями и даже пандемиями гриппа.Значение
Сотни тысяч людей во всем мире ежегодно умирают в результате инфекций гриппа. Если появится особо опасный штамм, который легко передается среди людей, пандемия потенциально может убить миллионы людей. Вирус гриппа быстро мутирует, поэтому каждый год появляются новые разновидности гриппа. Вакцины против гриппа предназначены для прогнозирования штаммов, которые, вероятно, будут преобладать в следующем сезоне гриппа, но часто могут пропускать недавно появившиеся разновидности.Хотя такие препараты, как осельтамивир (коммерческое название Тамифлю) и занамивир (коммерческое название Relenza) помогают предотвратить распространение гриппа в организме, они не работают при всех типах гриппа, и появляются новые лекарственно-устойчивые формы гриппа, и их нельзя лечить этими препаратами. . Когда появляются устойчивые к лекарствам штаммы, производители, разрабатывающие вакцины, могут оказаться не в состоянии отреагировать достаточно быстро, чтобы предотвратить крупную вспышку болезни.

Этот проект будет искать перспективные новые лекарственные препараты, которые останавливают репликацию вирусов гриппа в организме, потенциально помогая пациентам, у которых нет иммунитета к определенной форме гриппа.Ожидается, что открытие как широкого спектра, так и специфических противовирусных препаратов значительно улучшит состояние здоровья людей во всем мире. Подход
Одним из многообещающих подходов к борьбе с этими вирусами и предотвращению их возникновения заболеваний является разработка новых лекарств, которые ингибируют нейраминидазу (N1, N2 и т. Д.), Белок NS1, гемагглютинин и, возможно, другие мишени, которым грипп должен распространяться в организме. Используя известные химические структуры этих молекул-мишеней, в рамках проекта будут выполнены виртуальные химические эксперименты и будет определено, какие из миллионов известных соединений присоединяются к этим молекулам-мишеням таким образом, который может отключать или ингибировать их, что потенциально препятствует распространению вируса гриппа в тело.Эти эксперименты проводятся с использованием программы AutoDock, разработанной Исследовательским институтом Скриппса. Это программное обеспечение используется для нескольких других проектов в World Community Grid. К ним относятся проекты «FightAIDS @ Home», «Откройте для себя лекарства от денге — вместе» и «Помогите в борьбе с детским раком». После того, как кандидаты на лекарства будут определены с помощью World Community Grid, потребуются дополнительные лабораторные работы, тестирование и, в конечном итоге, испытания лекарств. Скорее всего, это не приведет к немедленному лечению гриппа во время текущей вспышки h2N1.Однако вирусы гриппа вызывают повторяющиеся сезонные вспышки заболеваний и могут перерасти в опасные формы. Таким образом, продолжение этого проекта в настоящее время даст нам больше шансов подготовиться к более серьезным вспышкам в будущем.

Новый противовирусный препарат от гриппа, находящийся в разработке, может предложить месяцы профилактики заболеваний

Противовирусные конъюгаты Fc (AVC) могут стать будущим профилактики и лечения гриппа, предлагая месяцы защиты и избавляя от догадок о вакцине от сезонного гриппа.

Более 155 миллионов человек в США получили вакцину от сезонного гриппа в течение сезона гриппа 2017–2018 годов. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) в течение этого сезона, 48,8 миллиона человек заболели гриппом, что привело к 959 000 госпитализаций и 79 400 смертельным исходам. Хотя вакцина против гриппа — лучший способ предотвратить заболевание гриппом, в целом за сезон 2017-2018 годов вакцина была эффективна всего на 36%.

По мере продолжения исследований по разработке более эффективных вакцин против гриппа Cidara Therapeutics недавно представила данные о своем кандидате на платформу иммунотерапии Cloudbreak в качестве противовирусного средства против гриппа, предлагая новый подход к профилактике и лечению гриппа.По заявлению компании, она разработала единственную молекулу, которая предлагает мощный биспецифический биоспецифический препарат длительного действия, предназначенный для нацеливания и уничтожения вируса гриппа, а также направления и усиления иммунного ответа в месте заражения. Этот подход сочетает в себе профилактический эффект вакцинации от гриппа и способность противовирусных препаратов лечить грипп.

В интервью изданию Contagion ^® Cidara Theotherapy старший вице-президент по исследованиям, Лес Тари, доктор философии, сказал, что компания продвигается к кандидатам на доклиническую разработку в этом квартале после запуска программы по гриппу в июле.«С такими молекулами мы не собираемся заменять вакцины, которые играют решающую роль в общественном здравоохранении», — сказал Тари. «Что мы знаем, так это то, что эффективность вакцины далека от превосходной, особенно у пожилых и очень молодых. Наше видение состоит в том, что одна-две подкожные дозы наших AVC могут предотвратить грипп у людей в течение всего сезона гриппа, с или без сопутствующего введения вакцины, и охватить штаммы, которые не попадают в вакцину в любой конкретный год. А поскольку наши АВК обладают мощной внутренней противовирусной активностью даже при отсутствии иммунного взаимодействия, мы также можем защитить популяции пациентов с ослабленной иммунной системой, где вакцины неэффективны.

Хотя противовирусные препараты, такие как Тамифлю, имеют 48-часовой период лечения после появления симптомов, Cidara говорит, что их новые AVC показали значительную защиту у мышей через 72 часа после заражения и были эффективны против вирусов гриппа, устойчивых к Тамифлю. «Наши противовирусные агенты тщательно разработаны, чтобы воздействовать на конкретные, высококонсервативные участки патогена, которые трудно мутировать без значительных затрат на приспособленность», — пояснил Тари. «Добавляя синергетический иммунно-опосредованный механизм уничтожения к действию противовирусного препарата, мы видим усиление его активности, что также должно минимизировать вероятность развития резистентности.Дополнительными преимуществами этой стратегии являются повышенная эффективность противовирусного препарата благодаря поливалентному представлению на Fc и резкое улучшение периода полужизни по сравнению с традиционными подходами с использованием малых молекул ».

Данные Cidara пока многообещающие и показывают, что AVC проявляют мощную активность против сезонных и пандемических штаммов гриппа, а также обладают высокой активностью in vitro и in vivo, но Тари подчеркивает, что компания проведет несколько лет тщательной разработки, прежде чем АВК становятся мейнстримом и оказывают влияние на общественность.«Взятые вместе, мы считаем, что наши антибиотики могут стать важной частью глобальной борьбы с гриппом как в плане профилактики, так и лечения», — заключил он.

исследователей показывают, что новое лечение снижает распространение вируса — ScienceDaily

Противовирусный препарат балоксавир (торговое название Xofluza) является первым лекарством от гриппа с новым механизмом «действия», лицензированным почти за 20 лет. Он был одобрен в Австралии в феврале 2020 года Управлением терапевтических товаров (TGA) и с 2018 года используется для лечения гриппа в Японии, США и некоторых других странах.

Исследователи из Сотрудничающего центра ВОЗ по справочным материалам и исследованиям гриппа при Институте инфекции и иммунитета Питера Доэрти (Институт Догерти — совместное предприятие Мельбурнского университета и Королевской больницы Мельбурна) и Имперского колледжа Лондона проверили, может ли балоксавир предотвратить заражение вирусом гриппа. распространение вируса гриппа на животной модели в условиях, имитирующих домашние условия, включая прямой и косвенный контакт. Они также сравнили лечение с осельтамивиром (торговое название Тамифлю), широко назначаемым противовирусным средством от гриппа.

Опубликован сегодня в журнале PLoS Pathogens — это подробный отчет об исследовании, проведенном на хорьках — считающемся золотым стандартом животной модели для оценки гриппа — с подробным описанием того, как балоксавир снижает передачу гриппа во всех условиях, и это было сделано немедленно . И наоборот, осельтамивир не уменьшал передачу гриппа другим хорькам.

Первый автор Лео Йи Ян Ли, ученый-медик из Сотрудничающего центра ВОЗ по справочным материалам и исследованиям гриппа, считает, что полученные результаты являются важным прорывом в нашем понимании борьбы с вирусом гриппа.

«Наше исследование доказывает, что балоксавир может иметь поразительный двойной эффект: однократная доза сокращает продолжительность гриппа, одновременно снижая вероятность его передачи другим», — сказал г-н Ли.

«Это очень важно, потому что современные противовирусные препараты лечат только грипп у инфицированного пациента. Если вы хотите уменьшить распространение гриппа среди других, люди, находящиеся в тесном контакте, должны сами принимать противовирусные препараты, чтобы предотвратить инфекцию.«

Старший автор, профессор Венди Барклай, глава отдела инфекционных заболеваний Имперского колледжа Лондона, сказала, что если результаты исследования будут воспроизведены на людях, это открытие может изменить правила игры в борьбе со вспышками гриппа, особенно среди уязвимых групп.

«Мы знаем, что грипп может иметь серьезные и разрушительные последствия для людей с ослабленной иммунной системой, например, в лечебных учреждениях и больницах, где необходимо найти дополнительные способы снижения передачи», — сказал профессор Барклай.

В настоящее время проводится первое в своем роде клиническое испытание для проверки эффективности балоксавира в снижении передачи среди людей, контактирующих с домочадцами, путем лечения людей, инфицированных гриппом, и мониторинга инфекции среди членов семьи.

«Если дальнейшие испытания окажутся успешными, балоксавир может кардинально изменить то, как мы справляемся со вспышками сезонного гриппа и пандемией гриппа в будущем», — сказал профессор Барклай.

История Источник:

Материалы предоставлены Мельбурнским университетом . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Предложите совет по противовирусным препаратам от гриппа

Когда пациент жалуется на симптомы гриппа, фармацевты должны спросить, не испытывал ли он кашля, лихорадки, болей в мышцах или боли в горле.

История болезни может повлиять на риск, поэтому важно спросить пациентов, есть ли у них хронические заболевания, такие как астма, проблемы с дыханием, диабет или сердечная недостаточность, поскольку они повышают риск. Более того, если у пациента нет списка лекарств, спросите, принимает ли он какие-либо лекарства, влияющие на иммунную систему, например биопрепараты или стероиды.¹

Маленькие дети, пациенты с ослабленным иммунитетом или пожилые люди могут быть афебрильными или иметь возрастные симптомы гриппа, согласно CDC, ¹, поэтому фармацевты должны спросить ухаживающих или пожилых людей о внезапной путанице. Хотя пациенты обычно могут лечить грипп в домашних условиях, некоторые признаки и симптомы требуют немедленной медицинской помощи. (ТАБЛИЦА 1) перечисляет ситуации, требующие посещения отделения неотложной помощи. ¹ Фармацевты также должны направлять пациентов за медицинской помощью, если какие-либо другие симптомы вызывают беспокойство или являются серьезными.¹

ОЦЕНКА ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ

Хотя большинство пациентов выздоравливают от гриппа спонтанно, у некоторых развиваются серьезные осложнения, такие как пневмония. Фармацевты должны оценивать пациентов, получающих противовирусное лечение, чтобы снизить риск осложнений и сократить продолжительность гриппа, задав им следующие вопросы: ²

Вы старше 65 лет или моложе 2 лет?
Вы беременны или страдаете хроническими заболеваниями?
Симптомы гриппа проявились в течение 2 дней?
Ухудшаются ли ваши симптомы?
Даже без подтвержденного теста на грипп, если пациент ответит «да» на любой из этих вопросов, фармацевты могут порекомендовать противовирусную терапию. ²

ВЫБОР ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕКАРСТВА

Фармацевты должны сообщить пациентам, что противовирусные препараты могут уменьшить их симптомы и сократить продолжительность болезни примерно на день. Кроме того, они могут сказать им, что противовирусные препараты работают лучше всего, если их начать менее чем через 2 дня после появления симптомов, и призвать их не ждать, чтобы начать. ³ (ТАБЛИЦА 2) суммирует дозы противовирусных препаратов гриппа. ^4-7

Иногда опекуны беспокоят противовирусные препараты для маленьких пациентов.Фармацевты должны заверить их, что противовирусные препараты безопасны для детей и помогут им быстрее выздороветь. ²

Для детей, которые не могут проглотить капсулы осельтамивира, существует 2 варианта: ³

Попросите врача прописать жидкий осельтамивир.
Откройте капсулы и смешайте лекарственный порошок с жидкостью. Густая сладкая жидкость (например, шоколад) будет лучше всего покрывать вкус лекарства
.
Некоторые противовирусные препараты требуют особого внимания.Перамивир требует инфузии. Новейший противовирусный препарат от гриппа, балоксавир, не рекомендуется беременным женщинам, кормящим матерям, амбулаторным пациентам с осложненным прогрессирующим заболеванием или госпитализированным пациентам из-за ограниченных данных. ² Осельтамивир можно назначать беременным.
Фармацевты также должны проинформировать пациентов о том, что им нужен только 1 противовирусный препарат и что они должны принимать его в соответствии с указаниями. ²

СОВЕТЫ ДЛЯ БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМИ

Если пациентам не требуется направление к врачу, фармацевты должны посоветовать им сделать следующее. ³:

Оставайтесь дома и отдыхайте
По возможности избегайте близких контакт с другими людьми
Пейте много воды
Если симптомы ухудшаются, обратитесь к поставщику услуг

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обучая пациентов правильному использованию противовирусных препаратов гриппа, фармацевты могут снизить риск осложнений, вызванных заболеванием, а также его суровость в сообществах.

Сяоюй (Джеймс) Лу — кандидат фармацевтических наук в фармацевтической школе Университета Коннектикута в Сторрсе.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Симптомы и осложнения гриппа. CDC. Обновлено 31 августа 2020 г. По состоянию на 21 октября 2020 г. https://www.cdc.gov/flu/symptoms/symptoms.htm
Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS et al. Руководство по клинической практике Американского общества инфекционистов: обновленная информация о диагностике, лечении, химиопрофилактике и институциональном управлении вспышками сезонного гриппа за 2018 год. Клин Инфекция Дис . 2019; 68 (6): 895-902. DOI: 10.1093 / cid / ciy874
Лечение гриппа. CDC. Обновлено 31 августа 2020 г. По состоянию на 21 октября 2020 г. https://www.cdc.gov/flu/treatment/index.html
Rapivab. Прописная информация. BioCryst Pharmaceuticals Inc; 2020. По состоянию на 21 октября 2020 г. https://www.rapivab.com/themes/rapivab/pdf/Rapivab-Prescribing- Information.pdf
Relenza. Прописная информация. GlaxoSmithKline; 2018. По состоянию на 21 октября 2020 г. https: // www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/ Prescribing_Information / Relenza / pdf / RELENZA-PI.PDF
Тамифлю. Прописная информация. Genentech, Inc; 2019. По состоянию на 21 октября 2020 г. https://www.gene.com/download/pdf/tamiflu_prescribing.pdf
Xofluza. Прописная информация. Genetech USA, Inc; 2019. По состоянию на 21 октября 2020 г. https://www.gene.com/download/pdf/xofluza_prescribing.pdf

Новый противовирусный препарат может изменить правила игры в сезон гриппа

FDA одобрило Xofluza (балоксавир марбоксил) , первый в своем классе ингибитор кислотной эндонуклеазы полимеразы, как раз к началу сезона гриппа.Балоксавир марбоксил одобрен для лечения острого неосложненного гриппа у пациентов в возрасте от 12 лет и старше. ^1,2

Противовирусный препарат — это первый новый механизм действия, введенный для лечения гриппа за несколько десятилетий, и имеет несколько характеристик, которые делают балоксавир привлекательным. Балоксавир марбоксил ингибирует полимеразную кислотную эндонуклеазу, фермент, необходимый для репликации вируса гриппа. ³ Его активность и противовирусная активность были замечены in vitro против различных вирусов гриппа, включая штаммы гриппа A и B, которые, как известно, инфицируют людей, а также штаммы птиц и свиней.Аминокислоты, образующие целевой сайт балоксавира марбоксила, по-видимому, до сих пор сохраняются, несмотря на сезонные и пандемические изменения вирусов гриппа. В результате он показал эффективность в отношении штаммов гриппа, устойчивых к ингибиторам нейраминидазы. ^1,2

Как и другие противовирусные препараты от гриппа, балоксавир марбоксил следует начинать в течение 48 часов с момента появления симптомов. Как и другие доступные в настоящее время препараты, балоксавир представляет собой однократный курс лечения.

Балоксавир марбоксил, по-видимому, хорошо переносится.^4,5 Наиболее частыми побочными эффектами во время исследований были головная боль, расстройство желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), бронхит, ринофарингит, синусит и повышение уровня АЛТ. При приеме балоксавира марбоксила побочные эффекты не наблюдались чаще, чем при приеме плацебо или осельтамивира, и только диарея и тошнота считались связанными с приемом лекарств. Хотя это не было статистически оценено, по сравнению с осельтамивиром, балоксавир марбоксил вызывал немного более выраженную диарею, но меньшую тошноту. ⁴

Препарат был одобрен в основном на основании результатов одного исследования фазы 2 и одного исследования фазы 3.⁴ В исследовании фазы 2 балоксавир марбоксил показал значительно большее уменьшение симптомов и титров вируса гриппа (дни 2 и 3) по сравнению с плацебо у 389 пациентов. У большинства пациентов в исследовании был грипп A h2N1, и среднее время до облегчения симптомов при дозе 40 мг было на 28,2 часа короче, чем при приеме плацебо ( P = 0,005). Примерно от 23% до 29% пациентов (в зависимости от дозы) сообщили о нежелательных явлениях, но не было замечено значительных различий по сравнению с плацебо.

Исследование CAPSTONE-1, исследование фазы 3, сравнивало балоксавир марбоксил с плацебо и осельтамивиром у 1366 пациентов в возрасте от 12 до 64 лет с гриппоподобным заболеванием в США и Японии в течение сезона гриппа 2016/17. Пациенты старше 20 лет получали 5 дней активной терапии осельтамивиром, 5 дней плацебо или 1 дозу балоксавира марбоксила (80 мг для пациентов с массой тела 80 кг и более; 40 мг для пациентов с массой тела менее 80 кг) плюс 4 дня плацебо. Более молодые пациенты (12-19 лет) были рандомизированы для получения однократной дозы или плацебо.Как и в исследовании фазы 2, у большинства пациентов был грипп A; однако в этом исследовании h4N2 преобладал у более чем 85% пациентов в Соединенных Штатах и более чем у 77% пациентов в Японии. Приблизительно у 9% пациентов был грипп B. Время до облегчения симптомов было на 26,5 часов меньше при приеме балоксавира по сравнению с плацебо ( P <0,0001) в целом; однако облегчение симптомов, по-видимому, происходило намного раньше у подростков (среднее время облегчения симптомов 38,6 часа по сравнению с плацебо; P = 0,006).

Пациенты, которые начали терапию балоксавиром марбоксилом в течение 24 часов после появления симптомов, также испытали более короткую продолжительность болезни по сравнению сплацебо (средняя разница 32,8 часа; P <0,001), тогда как пациенты, которые начали терапию после первого дня болезни, говорят об уменьшении симптомов только чуть более чем на полдня по сравнению с плацебо (средняя разница 13,2 часа; P = 0,008). Использование балоксавира также привело к сокращению времени до снижения температуры (24,5 часа против 42 часов; P <0,001) и среднего времени до возвращения к нормальному состоянию здоровья (129,2 часа против 168,8 часа; P = 0,06 незначительно). Инфекционная вирусная нагрузка снизилась значительно быстрее при приеме балоксавира марбоксила по сравнению с осельтамивиром и плацебо.

Балоксавир марбоксил многообещающий, но не без ограничений. Хотя пациенты в исследованиях также были рандомизированы для получения осельтамивира, статистический анализ клинической эффективности двух противовирусных препаратов был представлен либо в статье, либо в дополнительном приложении. Анализы проводились на снижение вирусной нагрузки между 2; при значительно более коротком времени при применении балоксавира марбоксила. Однако вопрос о том, действительно ли это приводит к превосходной эффективности, нельзя и не следует экстраполировать только на основании этих данных.Предыдущие исследования с осельтамивиром показали уменьшение симптомов примерно на день, что аналогично тому, что наблюдали с балоксавиром марбоксилом. Следует отметить, что как в исследованиях фазы 2, так и в фазе 3 пациенты, нуждающиеся в госпитализации, были исключены, и поэтому эффективность балоксавира при тяжелом гриппе еще не известна.

CAPSTONE-2, исследование фазы 3, сходное по дизайну с CAPSTONE-1, и оценивающее балоксавир у амбулаторных пациентов с высоким риском тяжелой пневмонии, было завершено, но результаты еще не опубликованы.^2,6 По данным Clinicaltrials.gov, исследование балоксавира марбоксила (до 3 доз) в сочетании со стандартными ингибиторами нейраминидазы у госпитализированных пациентов началось 17 октября 2018 г. и планируется завершить не раньше 2021 г. Этот препарат также еще не одобрен для использования в педиатрической практике. На сегодняшний день результаты опубликованы только для пациентов старше 12 лет. В два исследования планируется начать набор младенцев и детей в октябре и ноябре 2018 года. ^7,8 В одном исследовании будут оцениваться младенцы от рождения до 1 года, а во втором — дети в возрасте от 1 до 12 лет.К сожалению, ни одно исследование не будет завершено до 2020 года.

Балоксамивир также не изучался у гериатрических пациентов, и неизвестно, планируются ли какие-либо испытания именно в этой популяции. Пожилые люди подвержены высокому риску осложнений гриппа и имеют возрастные фармакокинетические и фармакодинамические изменения, которые ограничивают экстраполяцию результатов исследований, наблюдаемых в более молодых популяциях. Согласно критериям включения, пациенты старше 65 лет имели право на CAPSTONE-2, но сколько было фактически включено в исследование, и эффект препарата у этих пациентов не будет известен до тех пор, пока результаты не будут опубликованы.

До тех пор, пока не будут известны результаты педиатрических и стационарных исследований, балоксавир марбоксил следует назначать амбулаторным пациентам с неосложненным гриппом в возрасте от 12 до 64 лет. Когда лекарство будет доступно, сколько оно будет стоить, а также другие логистические факторы пока не объявлены. Он пока не выглядит заметно лучше по эффективности по сравнению с осельтамивиром, но его режим однократной дозы, измененный профиль побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и эффективность против штаммов, устойчивых к ингибиторам нейраминидазы, могут помочь этому новому противовирусному препарату найти свою особую нишу.

Первый новый противовирусный препарат от гриппа за 2 десятилетия, одобренный FDA

Ссылки

FDA одобряет новый препарат для лечения гриппа [пресс-релиз]. Сильвер Спринг, Мэриленд; 24 октября 2018 г. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm. По состоянию на 24 октября 2018 г.
«Рош» объявляет об одобрении FDA препарата Ксофлуза (балоксавир марбоксил) для лечения гриппа [пресс-релиз]. Базель, Швейцария; 24 октября 2018 г .: Roche Group по связям со СМИ.https://www.roche.com/de/media/releases/med-cor-2018-10-24.htm. По состоянию на 24 октября 2018 г.
Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. Характеристика in vitro балоксавировой кислоты: первого в своем классе кэп-зависимого эндонуклеазного ингибитора субъединицы PA полимеразы вируса гриппа. Антивирусные исследования . 2018; doi: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.10.008
Хайден Ф.Г., Сугая Н., Хироцу Н. и др. Балоксавир марбоксил при неосложненном гриппе у взрослых и подростков. N Engl J Med . 2018; 379: 913-923
Кошимичи Х.

Стоматология в Екатеринбурге

Стоматология в Екатеринбурге, лечение каналов под микроскопом