Нитрофураны для наружного применения (обзор) | Беляцкая

1. Dann O., Moller E. F. Bacteriostatcally action nitro compounds of thiophens and furans. Chemische Berichte. 1947: 23–36.

2. Голуб А. В. Нитрофураны в терапии неосложненных инфекций мочевых путей. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2010: 3.

3. Закиревский В. В., Лелеко С. Н. Загрязненность мясного сырья нитрофуранами один из индикаторов небезопасности пищевой продукции для потребителей. Профилактическая и клиническая медицина. 2012; 3(44): 96–99.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16-е изд., пеpеpаб., испр. и доп. – М.: Новая Волна. 2016: 1216.

5.

Регистр лекарственных средств России: РЛС. Available at: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_332.htm (accessed 16.01.2019).

6. Никулина О. И., Краснюк И. И., Беляцкая А. В. и др. Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. 2012; 46(12): 49–52.

7. Степанова О. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И. (мл) и др. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина. Фармация. 2015; 3: 36–39.

8. Патент RU2618087. Противоожоговое средство на основе настоя листьев осины обыкновенной, цветков календулы лекарственной, ромашки лекарственной / Д. А. Арешидзе, М. А. Козлова, И. А. Сёмин; патентообладатель ГОУ ВПО Московский государственный областной университет. – Заявл. 12.02.2016; опублик. 02.05.2017.

9. Патент RU2481834. Антимикробная композиция для лечения ожогов и ран / Л. П. Лазурина, А. А. Краснов, А. С. Самофалов, В. О. Устименко и др.; патентообладатель Лазурина Л. П. – Заявл. 31.08.2011; опублик. 20.05.2013.

10. Патент RU2151593. Способ лечения заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта / Т. Ф. Маринина, Л. А. Логвинова, Л. Н. Савченко, С. В. Шабалин и др.; патентообладатель Пятигорская государственная фармацевтическая академия. – Заявл. 25.06.1999; опублик. 27.06.2000.

11. Патент RU2445075. Способ комплексного лечения абсцессов и флегмон челюстно-лицевой области у детей мазью с фурацилином, лидокаином и дибунолом / Ю. В. Шикова, В. А. Лиходед, С. В. Чуйкин, Т. А. Хасанов, Д. Г. Шайбаков; патентообладатель Хасанов Т. А. – Заявл.

10.02.2011; опублик. 20.03.2012.

12. Патент RU2218167. Способ получения композиционного средства – мази «СВФ» / В.Ф. Старцев, Н.И. Старцева, В.В. Старцев; патентообладатель Старцева Н.И. – Заявл. 03.09.2001; опублик. 10.12.2003.

13. Патент RU2473335. Способ консервативного лечения дакриостеноза / Е. Л. Атькова, М. В. Сидорова; патентообладатель ФГБУ «НИИГБ «РАМНО». – Заявл. 22.02.2012; опублик. 27.01.2013.

14. Патент RU2578456. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина (варианты) / И. И. Краснюк (мл.), О. И. Степанова, А. В. Беляцкая, И. И. Краснюк и др.; патентообладатель ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России. – Заявл. 29.12.2014; опублик. 27.03.2016.

15. Patent CN 103536592. Metronidazole-furazolidone vaginal expandable suppository and its preparation method and detection method / Qiu Xueliang, Qiu Mingshi; original assignee Harbin Otto Pharmaceutical Co; QIU MINGSHI. – App. 11.10.2013; Pub. 08.04.2015.

16. Патент RU 2354385. Фармкомпозиция для лечения кандидозных вульвовагинитов / А. В. Диковский, О. В. Дорожко, Б. А. Рудой; патентообладатель А. В. Диковский. – Заявл. 14.02.2007; опубл. 10.05.2009.

17. Патент RU 2667974. Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина / Е. В. Межбурд, Л. А. Блатун, М. У. Аринбасаров, В. И. Коган; патентообладатель ЗАО «БИС». – Заявл. 11.10.2016; опубл. 25.09.2018.

18. Patent CN 102302448. Oil-in-water furazolidone nano emulsion antibacterial medicament and preparation method thereof / B. Song, W. Ouyang, S. Ouyang; original assignee NWAFU. – App. 25.08.2011; Pub. 04.01.2012.

19. Pellicano R., Zagari R.M., Zhang S. et al. Pharmacological considerations and step-by-step proposal for the treatment of Helicobacter pylori infection in the year 2018. Minerva Gastroenterol Dietol. 2018; 64(3): 310–321.

20. Su Z., Xu H., Zhang C. et al. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance // Croat Med J. 2006; 47(3): 410–415.

21. Xie Y., Zhang Z., Hong J. et al. Furazolidone-containing triple and quadruple eradication therapy for initial treatment for Helicobacter pylori infection: A multicenter randomized controlled trial in China. Helicobacter. 2018: 23.

22.

Zhuge L., Wang Y., Wu S. et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2014; 20(2).

23. Patent CN 103271887. Furazolidone tablet preparation method / Y. Mei, J. Li, G. Zhu, F. Chun; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. – App. 07.0.2013; Pub. 05.11.2014.

24. Patent CN 104523636. The method of preparing a slow-release tablets and furazolidone / Y. Mei, J. Li; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. – App. 25.12.2014; Pub. 18.07.2017.

25. Patent CN 104352478. A method of preparing formulation furazolidone / Y. Mei, J. Li, J. Zhang, G. Zhu; original assignee Kunming Zhenhua Pharmaceutical Factory Co. – App. 18.11.2014; Pub. 22.02.2017.

26. Silva KMMN, de Carvalho DÉL, Valente VMM et al. Concomitant and controlled release of furazolidone and bismuth (III) incorporated in a cross-linked sodium alginate-carboxymethyl cellulose hydrogel. Int J Biol Macromol. 2018; 17. Doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.136.

27. Alam M. I., Paget T., Elkordy A. A. Formulation and advantages of furazolidone in liposomal drug delivery systems. Eur J Pharm Sci. 2016;10. Doi: 10.1016/j.ejps.2016.01.017.

28. Alam M. I., Irfan M. Formulation and advantages of furazolidone in spray dried and liposomal drug delivery systems. University of Sunderland. 2017; 18. ISNI: 0000 0004 6499 741X.

29. Dai C., Li D., Gong L. Curcumin Ameliorates Furazolidone-Induced DNA Damage and Apoptosis in Human Hepatocyte L02 Cells by Inhibiting ROS Production and Mitochondrial Pathway.

Molecules. 2016; 21(8): 1061.

30. Dai C., Lei L., Li B. et al. Involvement of the activation of Nrf2/ HO-1, p38 MAPK signaling pathways and endoplasmic reticulum stress in furazolidone induced cytotoxicity and S phase arrest in human hepatocyte L02 cells: modulation of curcumin. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 2015: 29(10).

31. Deng S., Tang S., Dai C. P21Waf1/Cip1plays a critical role in furazolidone-induced apoptosis in HepG2 cells through influencing the caspase-3 activation and ROS generation. Food and Chemical Toxicology. 2016; 1: 88.

32. Патент RU 2085207. Средство для лечения эндометрита у коров / А. А. Сайко, А. М. Бескровный, И. П. Котляренко, А. Д. Солдатов, Л.А. Ковпак; патентообладатель АО «БИОМОС». – Заявл. 15.02.1995; опубл. 27.07.1997.

33. Патент RU 2552755. Комбинированный препарат для лечения острых желудочно-кишечных болезней телят, протекающих с признаками диареи / С. Ш. Абдулмагомедов, Р. А. Нуратинов, А. Ю. Алиев, Р. М. Бакриева; патентообладатель ГНУ «Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт РАСН». – Заявл. 02.07.2013; опубл. 10.06.2015.

34. Патент RU 2467767. Композиция для лечения ран и изделия на ее основе / Л. И. Аванесова, В. В. Бояринцев, С. В. Добыш, А. В. Дружков, А. В. Костин, В. Б. Назаров, А. С. Самойлов, Э. В. Фрончек, В. В. Хван; патентообладатель Э.В. Фрончек. – Заявл. 10.05.2011; опубл. 27.11.2012.

35. Патент RU 2275179. Повязка для закрытия и лечения ожогов / А. А. Алексеев, А. Э. Бобровников, Т. С. Васильева, М. Г. Крутиков, О. А. Субботко; патентообладатель А. А. Алексеев, А. Э. Бобровников, Т. С. Васильева, М. Г. Крутиков, О. А. Субботко. – Заявл. 22.07.2004; опубл. 27.04.2006.

36. Патент RU 2483755. Салфетка для лечения ран / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, М. И. Валуева, Г. Е. Кричевский; патентообладатель ООО «КОЛЕТЕКС». – Заявл. 26.04.2012; опубл. 10.06.2013.

37. Патент RU 2468129. Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран / А. Б. Шиповская, Н. В. Островский, Ю. Е. Сальковский Е. В. Козырева, Ю. А. Дмитриев, И. Б. Белянина, В. В. Березяк, О. И. Александрова, И. В. Кириллова, Д. В, Перминов; патентообладатель СГУ им. Н.Г . Чернышевского, Д. В, Перминов. – Заявл. 30.12.2010; опубл. 10.07.2012.

38. Патент RU 2626671. Лекарственное средство для лечения поражений мягких тканей организма / Н. Б. Мельникова, В. М. Коробко; патентообладатель ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России. – Заявл. 05.08.2015; опубл. 31.07.2017.

39. Патент RU 2247580. Многослойный материал пролонгированного лечебного действия / С. Н. Болдырев; патентообладатель С. Н. Болдырев. – Заявл. 04.03.2003; опубл. 10.03.2005.

40. Патент RU 2583945. Средство для местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта и способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта / П. Б. Жовтяк, С. С. Григорьев, Т. Г. Хонина, Е. В. Шадрина, О. Н. Чупахин, Л. П. Ларионов, Г. И. Ронь, Н. Д. Чернышева, Н. А. Попова; патентообладатель ИОС УрО РАН. – Заявл. 13.05.2015; опубл. 10.05.2016.

41. Патент RU 2432156. Мазь для лечения ран / В. Ю. Михалев; патентообладатель ООО «САЛЕН». – Заявл. 19.04.2010; опубл. 27.10.2011.

42. Патент RU 115663. Биоразлагаемый шовный хирургический материал с покрытием / С. В. Шкуренко, Е. В. Монахова, В. Е. Рыкалина, А. Г. Петров, Д. В. Боровиков, Е. М. Мохов, А. Н. Сергеев, А. В. Жеребченко; патентообладатель МИНПРОМТОРГ РОССИИ. – Заявл. 01.11.2011; опубл. 10.05.2012.

43. Patent EP 3388063. Treatment of a bacterial vaginal infection / S. Berdzik-Kalarus; original assignee ADAMED SP ZOO. – App. 14.04.2017; Pub. 17.10.2017.

44. Патент RU 2165252. Лечебно-профилактическое средство для телят / П. Н. Сисягин, Р. Е. Ким, З. Я. Косорлукова, Г. Р. Реджепова, Г. В. Зоткин, И.В. Убитина; патентообладатель Научно-исследовательский ветеринарный институт Нечерноземной зоны РФ. – Заявл. 29.11.1999; опубл. 20.04.2001.

45. Перепанова Т. С., Хазан П. Л. Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2007: 4.

46. Новиков О. О. Формирование новых подходов к анализу и дальнейшему использованию лекарственных средств группы 5-нитрофурана: дис. д. ф. н. М., 2002: 354.

47. Vidal. Справочник лекарственных средств. 2016. Available at: https://www.vidal.ru (accessed 23.01.2019).

48. Глущенко Н. Н., Плетенева Т. В., Попков В. А. Фармацевтическая химия: учебник. — М.: Академия. 2004: 382.

49. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIV изд. Т. 3. М., 2018: 7019.

50. European Pharmacopoeia. 8th ed. – Strasbourg: Council of Europe, 2014; 2: 2569.

51. United States Pharmacopeia 40-NF35. 4346 p.

52. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Available at: http://www.antibiotic.ru/ab/063-64.shtml (accessed 23.01.2019).

53. Государственный реестр лекарственных средств. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (accessed 26.01.2019).

54. Кухтенко Г. П., Кухтенко А. С., Капсалямова Э. Н. и др. Разработка состава и технологии противогрибковой мягкой лекарственной формы. Медицина. 2014; 1: 6–9.

55. Краснюк И. И. (мл.), Беляцкая А. В., Краснюк И. И. и др. Перспективы применения твердых дисперсий с поливинилпирролидоном в медицине и фармации. Фармация. 2016; 6: 7–11.

инструкция по применению, дозировка, противопоказания

Лекарственная форма:

раствор для местного и наружного применения [спиртовой]

Состав

Действующее вещество:

Нитрофурал (фурацилин) — 0,067 г

Вспомогательное вещество:

Этанол (этиловый спирт) 70 % — до 100 мл

Описание:

прозрачная жидкость желтого цвета со спиртовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа:

противомикробное средство — нитрофуран

Код АТХ: [D08AF01]

Фармакологическое действие

Противомикробное средство. Обладает отличным от других химиотерапевтических средств механизмом действия: микробные флавопротеины, восстанавливая 5-нитрогруппу, образуют высокореактивные аминопроизводные, способные вызывать конформационные изменения белков (в т. ч. рибосомальных) и др. макромолекул, приводя к гибели клеток. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (в т. ч. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia coli., Clostridium perfringens). Устойчивость развивается медленно и не достигает высокой степени. Увеличивает активность ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), усиливает фагоцитоз.

Фармакокинетика

При местном и наружном применении всасывание незначительное.

Показания к применению

Гнойные раны, пролежни, мелкие повреждения кожи (в т. ч. ссадины, царапины, трещины, порезы), острый наружный и средний отит.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нитрофуралу, производным нитрофурана и/или другим компонентам препарата, кровотечение, аллергодерматозы, нарушение целостности (перфорация) барабанной перепонки, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 1 года.

Способ применения и дозы

Наружно: орошают раны и накладывают влажные повязки.

Местно: при отитах спиртовой раствор, нагретый до температуры тела, ежедневно закапывают по 1-2 капли 2-3 раза в день или вводят на турундах в слуховой проход. Продолжительность лечения 3-5 дней.

Побочное действие

Аллергические реакции, дерматит.

Передозировка

При передозировке возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Нет данных.

Особые указания

Применение препарата не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами).

Форма выпуска

Раствор для местного и наружного применения [спиртовой] 0,067 %.

По 10, 25, 50, 100 мл препарата во флаконы оранжевого стекла с винтовой горловиной, укупоренные пробками полимерными и крышками полимерными навинчиваемыми.

По 50, 100 мл во флаконы из полиэтилена, укупоренные пробками-капельницами, или дозаторами, или наконечниками полимерными и крышками полимерными.

По 10, 25, 50, 100 мл во флаконы из полиэтилентерефталата, укупоренные колпачками полимерными винтовыми.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Допускается укладка флаконов в групповую упаковку с равным количеством инструкций по применению (для стационаров).

По 4,5 л в бутыли из полиэтилентерефталата (для стационаров).

Бутыли помещают в групповую упаковку из картона с равным количеством инструкций по применению.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Свойства фурацилина, инкапсулированного в водоростворимые полимеры Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии»

УДК 66. 099:667.6

СВОЙСТВА ФУРАЦИЛИНА, ИНКАПСУЛИРОВАННОГО В ВОДОРОСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРЫ

© 2017 Е. В. Грехнёва 1, Т. Н. Кудрявцева 2, Л. Г. Климова 3

1 канд. хим. наук, доцент кафедры химии e-mail: [email protected] 2 канд. хим. наук, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected]

Курский государственный университет 3 канд. мед. наук, доцент кафедры микробиологии Курский государственный медицинский университет

Осуществлено микрокапсулирование фурацилина в водорастворимые полимеры. Выполнено исследование свойств полученных продуктов методами УФ- и ИК-спектроскопии, электронной микроскопии. Проведено сравнение антимикробной активности нативного фурацилина с инкапсулированным. Определено распределение частиц по размеру методом анализа их траекторий.

Ключевые слова: фурацилин, микрокапсулирование, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинат натрия, гуаровая камедь, антимикробная активность, дисперсность.

В настоящее время в фармакологии постоянно ведется разработка методов адресной доставки биологически активных веществ и лекарственных соединений, а также предлагаются новые пути решения проблемы, связанной с повышением биодоступности некоторых лекарственных препаратов.

Одним из способов повышения биодоступности является микрокапсулирование. Микрокапсулы позволяют переносить препарат, не изменяя его химических свойств и эффективности. Микрокапсула обладает постоянным составом и свойствами, что позволяет включать в нее любой фармацевтический препарат, не проводя дополнительных дорогостоящих исследований, в частности доклинических или клинических испытаний [Постраш, Хишова 2010].

Как показал анализ литературных данных, а также проводимые ранее исследования, продукты микрокапсулирования обладают повышенной биологической активностью по сравнению с исходным субстратом и могут помочь решить многие проблемы, связанные с «адресной» доставкой лекарственного препарата в определенные органы или системы, а также с контролируемым высвобождением лекарственного вещества и пролонгированностью действия препарата [Степанова и соавт. 2014; Grekhnyova и соавт. 2014].

В данной работе проводили микрокапсулирование фурацилина в водорастворимые полимеры природного (альгинат натрия и гуаровая камедь) и синтетического (поливиниловый спирт и поливинилпирролидон) происхождения. Фурацилин (нитрофурал) относится к антибактериальным средствам, действующим на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы — стафилококки, срептококки, дизентерийную и кишечную палочки, сальмонеллу, возбудителей газовой гангрены. Все нитрофурановые лекарственные средства очень мало или вообще

нерастворимы в воде (0,02%), чувствительны к свету [Грехнева, Домашева 2013]. Поэтому инкапсулирование фурацилина в водорастворимые полимеры позволит не только повысить его способность растворяться в воде, но и предотвратить нежелательное влияние факторов окружающей среды.

Выбор полимеров обусловлен широким использованием поливинилового спирта (ПВС) и поливинилпирролидона (ПВП) в фармацевтической промышленности. В медицине ПВС применяется в качестве плазмозаменителя при переливании крови, очищенный от примесей низкомолекулярный поливиниловый спирт используют для изготовления препарата «йодинол», в растворах для глазных капель и контактных линз в качестве лубриканта. Некоторые марки низкомолекулярного поливинилового спирта используют в пищевой промышленности (пищевая добавка Е1203) как глазирующий агент и компонент, обеспечивающий связывание воды. При микрокапсулировании ПВС применяется как в качестве ПАВ, так и в качестве полимера оболочки. ПВП также очень широко примененяется в медицине. В зависимости от молекулярного веса поливинилпирролидон может быть использован для связывания токсических веществ, сравнительно быстро выводящихся из организма (молекулярный вес 10000-15000), как кровезаменитель (молекулярный вес 30000-40000), для длительного связывания в организме некоторых химических веществ в целях пролонгации действия новокаина, инсулина, некоторых антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, тетрациклины), салицилатов, барбитуратов, ряда гормонов и некоторых других лекарств. Для этих целей используется ПВП с высоким молекулярным весом (50000-60000). Так, совместное использование с этим полимером новокаина позволяет продлить его обезболивающее действие от нескольких часов до трех-четырех или даже до девяти дней [Сидельковская 1970; Маркович 2011; Валуев 2003].

Альгинат натрия и гуаровая камедь также широко используются, в частности в медицине (в качестве антацида), пищевой промышленности (загустители) и в косметологии. Применение альгината натрия основано на его способности образовывать гели, желеобразные вещества, и он также применяется как оболочка для микрокапсулирования [Dai 2006; Grekhnyova и соавт. 2014]. Гуаровая камедь (или гуаран), помимо использования в пищевой промышленности в качестве стабилизатора, загустителя и структуратора, обладает биологическим действием как физиологическое слабительное, нормализующее кишечную проницаемость и кишечную микрофлору, как детоксифицирующее и снижающее уровень холестерина средство, а также как средство, тормозящее развитие атеросклероза и ожирения [Валуев Л.И. и соавт. 2003; Грехнева, Кудрявцева 2016].

Для получения продукта с заданным набором свойств подбирались оптимальный состав микрокапсул и условия проведения процесса. Микрокапсулирование осуществлялось физико-химическим методом, который состоит в переосаждении полимера на поверхности капсулируемого вещества путем замены растворителя [Постраш, Хишова 2010]. Этот метод включает в себя следующие стадии: растворение фурацилина в подходящем растворителе (например, диметилформамиде), переосаждение вещества из раствора и осаждение полимера на поверхности вещества в результате постепенного прибавления осадителя.

Методика капсулирования состоит в следующем: к 2% (в случае капсулирования в ПВП или ПВС) или 1% (в случае капсулирования в альгинат натрия или гуаровую камедь) водному раствору полимера, содержащего 0,5-1,0% от массы фурацилина ПАВ и 0,1% Nh4, по каплям добавляли раствор фурацилина так, чтобы соотношение вещество : полимер составляло 1:1 или 1:2. В качестве осадителя ПВП и ПВС использовали ацетон, альгината натрия — этанол, гуаровой камеди — ацетон или этанол. Образовавшиеся микрокапсулы отфильтровывали на фильтре Шотта (ВФ-1-40 кл.

пор.16), промывали ацетоном и высушивали в эксикаторе над влагопоглощающим агентом [Грехнева, Кудрявцева 2016].

Количественный состав получаемых микрокапсул, а именно процентное содержание фурацилина в продукте устанавливалось методом УФ-спектроскопии, на спектрофотометре 8Ышаё2и ИУ 1800. Для установления подлинности и количественного определения фурацилина используют УФ-спектры его водных растворов. Максимум поглощения такого раствора находится при 367 нм. Количественный анализ проводился по результатам обработки спектров при указанной длине волны. Количественное определение осуществляли методом градуировочного графика. По калибровочной кривой определяли концентрацию вещества в капсулах.

Строение выделенных микрокапсул подтверждалось методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье-спектрометра «ФСМ 1201» в диапазоне волновых чисел 400-4000 см-1, с разрешением 4 см-1 (сканов-20). ИК-спектр фурацилина снимали в таблетке КВг, а спектры полученных микрокапсул — методом нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО).

Процесс инкапсуляции в водорастворимые полимеры практически любых биологически активных веществ требует как индивидуального подхода к каждому из БАВ, так и соблюдения некоторых общих закономерностей. В частности, как правило понижение температуры реактора до 3-5 0С приводит к увеличению выхода целевого продукта на 10-20%. Обязательным является применение ПАВ для предотвращения коагуляции системы в процессе осаждения. Также чем выше интенсивность перемешивания, тем более мелкодисперсной получается суспензия микрокапсул и тем меньше вероятность коагуляции этой суспензии. Оптимальная скорость добавления осадителя полимера — от 0,5 до 1,0 мл/мин. Повышение скорости приведет в лучшем случае к выпадению пустого полимера, значительному увеличению размера капсул и формированию недостаточно плотной оболочки капсулы, а в худшем — к коагуляции системы и прекращению процесса. Снижение скорости является не вполне оправданным из-за увеличения временных затрат и увеличения количества осадителя, хотя в этом случае размер микрокапсул может значительно сократиться (в 2-3 раза), а сама система будет более монодисперсной. Данный процесс также очень чувствителен к скорости перемешивания дисперсии. В первую очередь это касается капсулирования в природные полимеры: гуаровую камедь — в большей степени и альгинат натрия -в меньшей. При скорости перемешивания ниже 600 об/мин вместо мелкодисперсного продукта на выходе можем получить довольно крупные агломераты, состоящие из отдельных более мелких капсул. Некоторые характеристики процесса микрокапсулирования и результаты анализа микрокапсул фурацилина приведены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики физико-химического метода микрокапсулирования фурацилина

в водорастворимые полимеры

Состав оболочки Массовое соотношение Осадитель Выход Содержание

фурацилин полимер капсул, фурацилина

в реакторе % в капсулах, %

ПВП 1 1 Ацетон 51,8 56,6

ПВП 1 2 Ацетон 48,7 32,5

ПВС 1 1 Ацетон 59,1 55,4

ПВС 1 2 Ацетон 55,3 31,8

Альгинат натрия 1 1 Ацетон 81,2 34,1

Гуаровая камедь 1 1 Этиловый спирт 81,5 33,1

Недостаточно высокие выходы микрокапсул в ПВП и ПВС мы объясняем непригодностью для выделения готового продукта методов фильтрования и центрифугирования. Самые мелкие частицы остаются в фугате во взвешенном состоянии либо проходят через поры фильтра. Наверняка лиофильная или распылительная сушка позволит значительно повысить выходы инкапсулируемого продукта.

Размер полученных капсул подтверждался методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (рис. 1).

в) г)

Рис. 1. Микрокапсулы фурацилина а) в ПВП (1:1), б) в ПВС (1:1), в) в альгинате натрия, г) в гуаровой камеди

На представленных микрофотографиях видно, что микрокапсулы фурацилина в синтетических полимерах соединены между собой в агломераты размером от 4 до 10 мкм. Размер индивидуальных капсул по предварительной оценке составил от 200 до 600 нм.

Чтобы более точно оценить дисперсность системы, была приготовлена 1% водная дисперсия микрокапсул фурацилина в ПВС состава 1:1. Визуально такая дисперсия неотличима от истинного раствора. Каплю дисперсии поместили на аллюминиевую фольгу и оставили до полного высыхания. Приготовленный таким образом образец исследовали также при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (рис. 2).

Рис. 2. Микрофотография образца водной дисперсии микрокапсул фурацилина в ПВП

Хорошо видно, что фрагмент сформированного фрактала состоит из отдельных частиц размером до 500 нм. Каждая из этих частиц представляет собой кристаллик фурацилина стабилизированный в растворе водорастворимым полимером.

Та же водная дисперсия микрокапсул фурацилина была исследована методом анализа траекторий частиц на приборе NanoSight NS300 компании Malvern Instruments (Великобритания). Данный метод позволяет проводить измерение распределения частиц по размеру и концентрации. Образец помещается в микрокювету, которая освещается лазерным лучом. При этом отдельные частицы размером от 10 до 2000 нм, то есть менее длины волны, ведут себя как точечные рассеиватели. Камера записывает видео Броуновского движения таких точек. Каждый кадр видеозаписи обрабатывается для диагностики перемещения отдельных частиц. После обработки получаем представленные на рисунке 3 результаты распределения частиц по размерам и концентрации данного размера частиц в исследуемой дисперсии.

Рис. 3. Распределение наночастиц по размерам в водной дисперсии микрокапсул фурацилина в ПВС

Данные графические зависимости представляют собой результат трех вариантов видеозаписи, причем диаграмма, расположенная справа, является продуктом статистической обработки всех съемок. Полученные результаты свидетельствуют о том, что такая система не является монодисперсной. Тем не менее можно

констатировать, что в максимальной концентрации присутствуют частицы с размером около 300 нм. Максимальный размер частиц около 700 нм, минимальный — около 40 нм. Таким образом, описанными в данной работе методами инкапсуляции и выделения капсул невозможно достичь монодисперсного продукта, хотя вполне возможно, что гетеродисперсность лекарственных форм на основе полученных микрокапсул является залогом достижения более длительного пролонгированного эффекта.

Широкое распространение фурацилин получил благодаря своим антимикробным свойствам. Поэтому интересно было выяснить, как заключение вещества в оболочку из водорастворимого полимера повлияет на эти свойства. Полученные микрокапсулы были исследованы на антимикробную активность по отношению к тест-штаммам микроорганизмов. Определения проводились на базе кафедры микробиологии Курского государственного медицинского университета. Результаты действия водных суспензий микрокапсул фурацилина в ПВП, ПВС, альгинате № и гуаровой камеди, а также раствора исходного фурацилина в диметилсульфоксиде (ДМСО) и воде на некоторые виды микроорганизмов приведены в таблице 2. О 27853 2526

Зоны задержки роста

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Р-р фурацилина в — — 7 0 — 10 — 0

воде

Р-р фурацилина в 1% 1% 26,0-26,0 9,0-8,0 29,0-26,0 30,0-30,0 32,0-30,0 15,0-14,0

ДМСО 2% 2% 28,0-27,0 10,0-10,0 30,0-30,0 32,0-30,0 35,0-35,0 18,0-16.0

Фурацилин в 1% 0,57% 18,0-18,0 8,0-7,0 9,0-8,0 20,0-18,0 19,0-19,0 21,0-21,0

ПВП(1:1) 2% 1,14% 21,0- 20,0 9,0-9,0 14,0-10,0 22,0-22,0 23,0-22,0 25,0-22,0

Фурацилин в 1% 0,55% 25,0-25,0 9,0-8,0 16,0-15,0 25,0-25,0 24,0-24,0 26,0-26,0

ПВС (1:1) 2% 1,1% 26,0-25,0 10,0-10,0 21,0-17,0 26,0-25,0 26,0-24,0 28,0-26,0

Фурацилин в 1% 0,34% 25,0-23,0 8,0-8,0 18,0-18,0 26,0-26,0 26,0-24,0 25,0-25,0

NaAlg 2% 0,68% 28,0-26,0 10,0-8,0 18,0-20,0 28,0-27,0 31,0-30,0 28,0-27,0

Фурацилин в 1% 0,33% 26,0-25,0 15,0-14,0 29,0-27,0 30,0-28,0 30,0-27,0 12,0-10,0

гуаровой

камеди

*

Результат представлен из литературных данных [Алексеев и соавт. 2009]

Таким образом, все водные дисперсии микрокапсулированного фурацилина показывают значительно более высокую активность по сравнению с водным раствором исходного фурацилина. Следует отметить, что антимикробная активность водной дисперсии инкапсулированного в ПВП и ПВС фурацилина в пересчете на капсулированное вещество несколько ниже активности раствора исходного вещества в ДМСО. Исключение составляет активность по отношению к Candida albicans. В этом случае наблюдается значительное (до 2 раз) увеличение активности водной дисперсии приготовленного препарата. Возможно, нам удалось добиться увеличения проницаемости клеточной стенки данного вида микроорганизма, а значит, можно говорить о повышении биодоступности микрокапсулированного препарата по сравнению с исходным. При этом следует учитывать, что суспензия микрокапсул

приготовлена в воде, а раствор фурацилина — в ДМСО, который также проявляет некоторую антимикробную активность [Гулякин и соавт. 2014]. Кроме того, ДМСО, в связи с его влиянием на липидный обмен мембран, способен быстро преодолевать кожный барьер и другие биологические мембраны, не повреждая их. То есть ДМСО выступает проводником фурацилина через клеточные стенки микроорганизмов, тем самым повышая его биологическую доступность [Там же]. Этот факт подтвержден результатом, представленным в таблице 2 для водного раствора фурацилина [Алексеев и соавт. 2009]. Намного более эффективным в плане увеличения антимикробной активности препарата оказалось микрокапсулирование в природные полимеры — гуаровую камедь и альгинат натрия. Полученные из микрокапсул дисперсии с низким содержанием фурацилина не уступают по своей активности его растворам в ДМСО.

Путем микрокапсулирования нам удалось создавать высококонцентрированные водные псевдорастворы фурацилина. А так как фурацилин наибольшее распространение получил в качестве антисептика для местного применения, способ повышения его растворимости в воде может значительно расширить область его применения.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (проект № 4.9516.2017/БЧ).

Библиографический список

Алексеев А.А., Бобровников А.Э., Терехова Р.П., Крутиков М.Г. Микробиологическая оценка эффективности современных антимикробных препаратов для местного лечения ожоговых ран // Комбустиология. 2009. №4 (37). URL: http://combustiolog.ru/journal/mikrobiologicheskaya-otsenka-e-ffektivnosti-sovremenny-h-antimikrobny-h-preparatov-dlya-mestnogo-lecheniya-ozhogovy-h-ran (дата обращения: 25.01.2017)

Валуев Л.И., Валуева Т.А., Валуев И.Л., Платэ Н.А. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных веществ // Успехи биологической химии. 2003. Т. 3. С. 307-328.

Грехнева Е. В., Домашева О.Ю. Получение и анализ микрокапсул фурацилина в водорастворимых полимерах // Всероссийский журнал научных публикаций. 2013. №5 (20). С. 5-8.

Гулякин И.Д., Оборотова Н.А., Печенников В.М. Солюбилизация гидрофобных противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2014. Т. 48. №3. С. 46-50.

Маркович Ю.Д., Грехнева Е.В., Ефанов С.А., Климова Л.Г., Юдина О.П. Свойства производных акридона инкапсулированных в водорастворимые полимеры // Известия ЮЗГУ, 2011. №1(34). С.50-55.

Постраш Я.В., Хишова О.М. Микрокапсулирование в фармации — современное состояние и перспективы // Вестник фармации. 2010. №2 (48). С. 1-7.

Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. М.: Наука, 1970. 160 с.

Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов / патент на изобретение №2582274 / Е. В. Грехнева, Т.Н. Кудрявцева; заявитель Курск. гос. ун-т; опубл. 30.03.2016 г.

Степанова Э.Ф., Ким М.Е., Мурзагулова К.Б., Евсеева С.Б. Микрокапсулы: перспективы использования в современной фармацевтической практике // Фундаментальные исследования. Пятигорск, 2014. № 3. С. 766-769.

Grekhnyova E.V., Efanov S.A., Kometiani I.B. Soluble forms of some drugs based on sodium alginate // High-Tech in Chemical Engineering — 2014: Abstracts of XV International Scientific Conference (September 22-26, 2014, Zvenigorod). M.: Lomonosov Moscow State University of Fine Chemical Technologies (MITHT Publisher), 2014. Р. 142

Dai С., Wang B., Zhao H., Li B., Wang J. Preparation and characterization of liposomes-in-alginate (LIA) for protein delivery system // Colloids. Surf. В Biointerfaces. 2006. V. 47. N 2. P. 205-210.

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ | Опубликовать статью ВАК, elibrary (НЭБ)

Соколова-Меркурьева А. В.¹, Пантюхин А.В.², Архангельская А.А.³, Силаев Д.В.⁴

¹ORCID: 0000-0003-2564-4948, ассистент, Российский университет дружбы народов, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, доктор фармацевтических наук, доцент, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, ассистент, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, студент, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Аннотация

Разработан состав и технология мази с фурацилином на различных основах. Набольшей степенью высвобождения фурацилина из мазей наблюдается у образца приготовленного на основе сплава полиэтиленгликолей. Высокая степень высвобождения наблюдается в первые часы с момента нанесения и сохраняется в течение суток. Незначительно по скорости и степени высвобождения уступает образец мази, приготовленный на основе с использованием в качестве гелеобразователя метицелюлозы, но в отличие от мази на полиэтиленглколях наблюдается постепенное нарастание степени высвобождения от времени.

Ключевые слова: фурацилин, полиэтиленгликоль, твердые дисперсии, биологическая доступность.

Sokolova–Merkurieva A.V.¹, Pantiukhin A.V.², Arkhangelskaya A.A.³, Silaev D.V.⁴

¹ORCID:0000-0003-2564-4948, Assistant, Peoples’ Friendship University of Russia, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, PhD in Pharmaceutics, Associate Professor, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, Assistant, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, Student, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky

DEVELOPMENT OF THE COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF ANTIMICROBIAL OINTMENT

Abstract

The composition and technology of ointments with furacilin on various bases is developed. The highest degree of release of furacilin from ointments is observed in a sample on the basis of an alloy of polyethylene glycols. A high degree of release is observed in the first hours after the application and remains for a day. The sample of the ointment, prepared on this basis with the use of cellulose as a gel-forming agent is a little inferior in terms of speed and degree of release, but in contrast to the ointment on polyethylene glycol, the degree of release is gradually increasing.

Keywords: furacilin, polyethylene glycol, solid dispersions, bioavailability.

Длительное использование противомикробных препаратов может приводить к нарушению репаративных процессов в ране, возникновению антибактериальной резистентности микробной флоры. В связи, с чем необходимо расширение ассортимента противомикробных средств для лечения ран различной этиологии. Фурацилин широко используется для лечения ожогов, обморожений, гнойных ран вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, вирусами, простейшими, причем устойчивость развивается медленно [1]. Одним из недостатков фурацилина, ограничивающий его использование и снижающий биологическую доступность – это его низкая растворимость в воде [2]. Наиболее популярный способ использования фурацилина в виде растворов, орошений, влажных повязок и салфеток для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов, при пролежнях и язвах, ожогах II и III степени, для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи.

Цель исследований: разработка состава и технологии мази с фурацилином, введённым в основу в виде раствора или твердой дисперсии.

Результаты исследования и их обсуждение.

При выборе возможных мазевых основ учитывали их безвредность, совместимость с фурацилином, реологические свойства, стабильность не менее двух лет. Учитывался опыт некоторых исследований, посвященных разработке аналогичных лекарственных форм противомикробного и ранозаживляющего действия [3], [4].

Улучшение растворимости фурацилина исследовались по направлению получения твердых дисперсий. В результате проводимых исследований были разработаны твердые дисперсии для получения водных растворов. В результате данного исследования было установлено, что твердая дисперсная система фурацилина с полиэтиленгликолем характеризуется лучшей растворимостью в воде по сравнению с фармацевтической субстанцией. Растворимость фурацилина из твердой дисперсной системы увеличилась в 6 раз при одновременном повышении скорости растворения. [5], [6]. Было предположено, что повышение растворимости и скорости растворения фурацилина происходит за счет солюбилизирующего действия полиэтиленгликоля [7].

При разработке составов мягких лекарственных форм фурацилина использовали основы четырёх видов. Мази получали на углеводородной (мазь №2) и абсорбционной основах (мазь№3), крем (мазь №5) и гель (мазь №4) [8], [9].

В качестве углеводородной основы использовали вазелин, фурацилин вводили в основу по общим принципам изготовления суспензионных мазей. Полученная лекарственная форма представляет собой однородную массу желтого цвета. Мазь представляет собой вязкопластичную текучую массу желтого цвета, равномерно распределяется по коже, легко намазывается, создает на коже ощущение липкости. Мазью, исследуемой нами как объект сравнения, служила мазь с фурацилином на углеводородной основе промышленного производства (мазь №1). Дисперсность мазей проверяли с помощью оптической микроскопии в соответствии с ОФС «Оптическая микроскопия». Из которого следует, что мази № 1 и №2 по дисперсологической классификации представляют собой мази-суспензии. При изготовлении мазей № 3-5 исследовалась растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400. С этой целью полиэтиленгликоль нагревали на термостатируемой водяной бане с фурацилином при температуре 90-95°С в течении 1 часа периодически перемешивая. После чего полученный раствор оставляли на 7 суток при температуре 20°С. Жидкость над осадком декантировали, в полученном растворе определяли концентрацию фурацилина спектрофотометрически. В результате проведенного исследования установлена растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400, которая составила 0,63%. Растворимость фурацилина в полиэтиленгликоле 400 при температуре 90-95°С составляет более 2%. Полученные данные послужили основанием технологии и составов мазей с фурацилином.

В мази № 3 и № 5 вводили фурацилин в виде 2% горячего раствора в полиэтиленгликоле 400, в количестве 10% от массы мази. В качестве гелеобразователя для мази №3 использовали метилцеллюлозу, для мази №5 Карбомер 640.

Мазь № 4 приготовлена сплавлением полиэтиленгликоля 400 с полиэтиленгликолем 1500 в соотношении 60:40. В процессе изготовления фурацилин растворялся в полиэтиленгликоле 400 при нагревании, в полученный раствор водили полиэтиленгликоль 1500. Контроль размера частиц осуществляли микроскопическим способом, из которого следует отсутствие видимых частиц при данном увеличении, что свидетельствует о растворении фурацилина в расплаве полиэтиленегликоля.

Для оценки высвобождения из разработанных образцов мазей использовали метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве полупроницаемой мембраны использовали микропористый целофан. Навеску около 1,00 г мази  наносили на целлофановую пленку, которую затем неподвижно укрепляли на конце диализной трубки. Трубку помещали в подставку со 100 мл диализной средой (вода) [10], [11]. Через 1, 2, 4, 24 часа осуществляли отбор по 5 мл диализной среды для количественного определения продифундировавшего через полупроницаемую мембрану фурацилина. Количественное определение фурацилина в диализате проводили спектрофотометрически при длине волны 450 нм. Результаты степени и скорости высвобождения фурацилина из различных основ представлены на рисунке 1.

Рис. 1 – График зависимости степени высвобождения фурацилина из мазей на различных основах

 

Из приведенных данных видно, что наибольшей степенью высвобождения фурацилина из мазей наблюдается у образца №4, приготовленной на основе сплава полиэтиленгликолей. Высокая степень высвобождения из данного образца наблюдается в первые часы с момента нанесения и сохраняется в течение суток. Незначительно по скорости и степени высвобождения уступает образец мази № 5, приготовленный на основе с использованием в качестве гелеобразователя метилцеллюлозы, в котором в отличии от мази №4 в наблюдается постепенное нарастание степени высвобождения от времени, что можно оценивать как мазь с пролонгированным действием. Из мазей на других основах, в т.ч. промышленного производства, фурацилин практически не высвобождается.

Завершающим этапом разработки состава и технологии мази является разработка методов стандартизации лекарственной формы. С этой целью нами исследована возможность использования спектрофотометрического  количественного определения фурацилина при длине волны 450 нм (табл. 1.).

 

Таблица 1 – Результаты количественного определения изготовленной мази фурацилиновой на основе полиэтиленгликоля

№	Навеска, г	Оптическая плотность испытуемого образца	Оптическая плотность стандартного образца	Найдено (X), г	Метрологические характеристики
1	0,2000	0,180	0,831	0,108	X̅=0,107 =0,0005 ∆X̅=0,001 =0,93
2	0,2002	0,180	0,831	0,108
3	0,2000	0,183	0,835	0,106
4	0,2001	0,183	0,835	0,106
5	0,2000	0,183	0,835	0,106
6	0,2000	0,183	0,834	0,109

 

Из данных таблицы видно, что количественное содержание фурацилина в мази составляет от 0,106 до 0,109 г. Препарат удовлетворяет требованиям приказа № 751 н. Нормы отклонения 0,1 ±20% [0,08; 0,12]. Хср=0,107.  Ошибка измерений не превышает 1 % и свидетельствует об удовлетворительном качестве измерений.

Выводы: В результате проведенного исследования разработана технология и состава мази с фурацилином с высокой биологической доступностью. Высокая степень высвобождения объясняется тем, что с помощью оригинальной технологии получен раствор фурацилина в сплаве полиэтиленгликолей, в других мазях фурацилин введен по типу суспензии.

Список литературы / References

1. Григорьян А.Ю. Лечение гнойных ран с применением многокомпонентных мазей на основе энтеросгеля / А.Ю. Григорьян, А.И. Бежин, Т.А. Панкрушева и др. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. – 2011. – № 16. – С. 205-211.
2. Дёмина Н.Б. Мягкие лекарственные формы фурацилина: влияние типа лекарственной формы и вспомогательных веществ / Н.Б. Дёмина, М. Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2013. – № 5. – С. 22-28.
3. Панкрушева Т.А. Биофармацевтические исследования по разработке состава и технологии мазей с антисептиками/ Т.А. Панкрушева, М.С. Чекмарева, О.А. Медведева // Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития. – Курск, 2016. – С. 367-369.
4. Краснюк И.И. Перспективы получения лекарственных форм на основе твердых дисперсий фурацилина/ И.И. Краснюк, О.И. Степанова, А.В. Беляцкая, Л.А. Король// Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2015. – № 11. – С.72-80.
5. Никулина О.И. Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий/ О.И. Никулина, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая и др. // Химико-фармацевтический журнал. – 2012. – № 12. – С. 49-52.
6. Степанова, О.И. Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии: Автореф. Дис. на соискание ученой степени канд. фарм. наук / О.И. Степанова.– Москва: Изд-во Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 2015. – 20 с.
7. Молохова Е.И. Выбор композиции для ранозаживляющей мази на основе фитоэкдистероидов / Е.И. Молохова, Д.Е. Липин, В.В. Володин // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 1. – С. 370.
8. Шикова Ю.В. Сравнительное изучение реологических свойств мази на эмульсионной и гелевой основах / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, А.И. Булгакова и др. // Медицинский альманах. – 2013. – № 2 (26). – С. 194-196.
9. Пантюхин А.В. Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах/ А.В. Пантюхин, И.И. Краснюк // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 1.
10. Дзюба В.Ф. Мягкие лекарственные формы / В.Ф. Дзюба, Ю.А. Полковникова, А.И. Сливкин // Учебно-методическое пособие по дисциплине: для студентов обучающихся по специальности 33.05.01 «Фармация» / Воронеж, 2015. – Том Часть 1 Фармацевтическая технология.
11. Самошина Е.А. Доклиническое изучение токсикологических свойств «противоспаечного геля» / Е.А. Самошина, Б.Б. Сысуев, Л. И. Бугаёва // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № – С. 214.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Grigor’jan A.Ju. Lechenie gnojnyh ran s primeneniem mnogokomponentnyh mazej na osnove jenterosgelja [Treatment of purulent wounds with the use of multicomponent ointments on the basis of enterosgel] / A.Ju. Grigor’jan, A.I. Bezhin, T.A. Pankrusheva i dr. // Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta [Bulletin of Belgorod state University]. – 2011. – No. 16. – Pp. 205-211. [in Russian]
2. Djomina N.B. Mjagkie lekarstvennye formy furacilina: vlijanie tipa lekarstvennoj formy i vspomogatel’nyh veshhestv [Soft medicinal forms furatsilina: influence of the type of dosage form and excipients] / N.B. Djomina, N. Anurova, E.O. Bahrushina // Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv [Development and registration of medicines]. – 2013. – No. 5. – Pp. 22-28. [in Russian]
3. Pankrusheva T.A. Biofarmacevticheskie issledovanija po razrabotke sostava i tehnologii mazej s antiseptikami [Biopharmaceutical research for the development of the technology of ointments with antiseptic] / T.A. Pankrusheva, M.S. Chekmareva, O.A. Medvedeva // Farmacevticheskoe obrazovanie, nauka i praktika: gorizonty razvitija [Pharmaceutical education, science and practice: the horizons of development]. – Kursk, 2016. – Pp. 367-369. [in Russian]
4. Krasnjuk I.I. Perspektivy poluchenija lekarstvennyh form na osnove tverdyh dispersij furacilina [Perspectives for pharmaceutical dosage forms based on solid dispersions of furatsilina] / I.I. Krasnjuk, O.I. Stepanova, A.V. Beljackaja, L.A. Korol’// Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv.[Development and registration of medicines]. – 2015. – No. 11. – Pp. 72-80. [in Russian]
5. Nikulina O.I. Izuchenie vysvobozhdenija furacilina iz tverdyh dispersij [Study of furatsilina release from solid dispersions] / O. I. Nikulina, I.I. Krasnjuk, A.V. Beljackaja i dr. // Himiko-farmacevticheskij zhurnal [pharmaceutical chemistry journal]. – 2012. – No. 12. – P. 49-52. [in Russian]
6. Stepanova O.I. Razrabotka bystrorastvorimyh protivomikrobnyh lekarstvennyh preparatov, soderzhashhih tverdye dispersii: Avtoref. Dis. na soiskanie uchenoj stepeni kand. farm. nauk [Development of instant antimicrobial drugs containing solid dispersion: author. Dis. on competition of a scientific degree Phd. farm. Sciences] / O.I. Stepanova.– Moskva: Izd-vo Pervyj MGMU im. I.M. Sechenova [Moscow: publishing house of the First MSMU n. a. I. M. Sechenov], 2015. – 20 P. [in Russian]
7. Molohova E.I. Vybor kompozicii dlja ranozazhivljajushhej mazi na osnove fitojekdisteroidov [Choice of composition for wound-healing ointments on the basis of phytoecdysteroids] / E.I. Molohova, D.E. Lipin, V.V. Volodin // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. – 2014. – No. 1. – P. 370. [in Russian]
8. Shikova Ju.V. Sravnitel’noe izuchenie reologicheskih svojstv mazi na jemul’sionnoj i gelevoj osnovah [Comparative study of rheological properties of ointments on emulsion and gel bases] / Ju.V. Shikova, V.A. Lihoded, A.I. Bulgakova i dr. // Medicinskij al’manah [Medical almanac]. – 2013. – № 2 (26). – P. 194-196. [in Russian]
9. Pantjuhin A.V. Reologicheskie modeli v uprugo-vjazkih lekarstvennyh formah [Rheological model in elastic-viscous dosage forms] / A.V. Pantjuhin, I.I. Krasnjuk // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. – 2013. – No. 1. [in Russian]
10. Dzjuba V.F. Mjagkie lekarstvennye formy [Soft medicinal forms] / V.F. Dzjuba, Ju.A. Polkovnikova, A.I. Slivkin // Uchebno-metodicheskoe posobie po discipline: dlja studentov obuchajushhihsja po special’nosti 33.05.01 «Farmacija» / Voronezh, 2015. – Tom Chast’ 1 Farmacevticheskaja tehnologija [Educational-methodical manual on discipline for students enrolled in the specialty 33. 05.01 “pharmacy”] / Voronezh, 2015. – Tom Part 1 of Pharmaceutical technology. [in Russian]
11. Samoshina E.A. Doklinicheskoe izuchenie toksikologicheskih svojstv «protivospaechnogo gelja» [Preclinical study of Toxicological properties “protivokrazhnogo gel”] / E.A. Samoshina, B.B. Sysuev, L.I. Bugajova // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. – 2015. – No. 3. – P. 214. [in Russian]

Запрашиваемая страница не найдена!

Опубликовано 21 Dec 2020 |

График работы на новогодние праздники 2021 г.

Опубликовано 23 Jan 2017 |

Программа АНТИСТРОКС

С  аптеками ГУП ТО «Фармация»!

Социально-образовательная программа АНТИСТРОКС – программа по борьбе с сосудистыми заболеваниями головного мозга. ГУП ТО «Фармация» является участником данной программы. Программа АНТИСТРОКС – это комплекс программных мероприятий для населения и практикующих врачей, проводимых профессиональным медицинским сообществом в содружестве с общественными организациями и имеющий целью борьбу с инсультом и другими сосудистыми заболеваниями головного мозга.

Опубликовано 17 Jan 2017 |

Профилактика ГРИППА.

С  аптеками ГУП ТО «Фармация»!

Правила профилактики гриппа

Грипп — это инфекционное заболевание, заболеть которым может любой человек. Возбудителем гриппа является вирус, который от инфицированных людей попадает в носоглотку окружающих.

Самому пациенту при первых симптомах нужно остаться дома, чтобы не только не заразить окружающих, но и вовремя заняться лечением, для чего необходимо немедленно обратиться к врачу. Для предупреждения дальнейшего распространения инфекции заболевшего нужно изолировать от здоровых лиц, желательно выделить отдельную комнату.

Опубликовано 04 Dec 2016 |

Изготовление лекарств по индивидуальным прописям

ГУП ТО «Фармация»

Рецептурно-Производственный отдел Аптек Государственного унитарного предприятия Тульской области «Фармация» изготавливает лекарственные формы по индивидуальным прописям.  По объему экстемпоральной рецептуры – это уникальный в своем роде и самый большой производственный отдел в Тульской области.

Аптеки ГУП ТО «Фармация», имеющие рецептурно-производственные отделы, предоставляют услугу по изготовлению лекарственных форм экстемпорального производства в широком ассортименте: глазные капли,капли в нос,мази,микстуры,растворы для наружного применения,порошки.

Аптеки с Рецептурно-Производственным отделом в Туле и Тульской области:

• №162 г. Тула ул. Н. Руднева д.12
• №178 г. Тула ул. Ложевая д.137
• г.Узловая квартал 50 лет Октября д.6
• №176 г. Богородицк ул. Победы д.28
• №140 г. Новомосковск ул. Бережного д.5
• г. Суворов ул. Кирова д.9

Опубликовано 02 Dec 2016 |

СКИДКИ!!

Выбирайте дни-получайте скидки!

 в аптеках Государственного Унитарного Предприятия Тульской области «Фармация»

Опубликовано 02 Dec 2016 |

Карьера в Государственной Сети Аптек ГУП ТО «Фармация»!

1. Заведующий аптекой/аптечным пунктом

2. Фармацевт

3. Провизор

тел. : 8(4872) 49-01-40, 8-953-193-29-77

Наш Адрес: г. Тула, ул. Галкина, 31А

Опубликовано 01 Dec 2016 |

Дисконтная карта для МАМОЧЕК! 

ГУП ТО «Фармация»  выдает  бесплатно дисконтные карты для Мам и Малышей. Карта, дает право на скидку во всех аптеках ГУП ТО «Фармация» Тулы и области.

Опубликовано 01 Dec 2016 |

Мы принимаем к оплате
ПЛАСТИКОВЫЕ БАНКОВСКИЕ КАРТЫ

Для удобства наших клиентов аптеки Государственного унитарного предприятия Тульской Области «Фармация» принимают к оплате пластиковые банковские карты!

Опубликовано 30 Nov 2016 |

Скидки!!!

 СТОП-ЦЕНА!

 

в аптеке по адресу г. Тула ул. Октябрьская 203

Опубликовано 26 Nov 2016 |

ПОДАРКИ В ДЕКАБРЕ!!!

 в аптеках ГУП ТО «Фармация»

г. Тула, Новомосковск, Узловая, Богородицк

К сожалению, запрашиваемая Вами страница не найдена. Вероятно, Вы указали несуществующий адрес, страница была удалена, перемещена или сейчас она временно недоступна!

Барс капли глазные, фл. 10 мл

ИНСТРУКЦИЯ

по применению препарата Барс глазные капли

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Комплексный препарат, в состав которого входят левомицетин 0,25% и фурацилин 0,02%, а также вспомогательные вещества. Препарат представляет собой прозрачную жидкость желто-зеленого цвета. Выпускают глазные капли Барс в полимерных флаконах-капельницах по 10 мл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Капли глазные Барс относятся к офтальмологическим комбинированным антибактериальным препаратам. Хлорамфеникол (левомицетин), входящий в состав препарата, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых крупных вирусов; действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Фурацилин обладает бактериостатическим действием в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В комплексе препарат обладает антибактериальным, противовоспалительным и анестезирующим свойствами. Препарат относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

ПОКАЗАНИЯ

Промывание глаз при травмах, лечение и профилактика кератитов, блефаритов, конъюнктивитов у кошек, собак и кроликов.

ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

С профилактической целью животным, наиболее подверженным заболеваниям глаз, в период обострений проводят ежедневную однократную гигиеническую обработку глаз стерильным ватно-марлевым тампоном, смоченным препаратом. С лечебной целью стерильно-марлевый тампон смачивают препаратом и проводят гигиеническую обработку глаз, удаляя корочки и экссудат. Затем в каждый глаз закапывают по 1-2 капли препарата. Процедуру повторяют 4-5 раз в сутки в течение 7-14 дней. При необходимости курс лечения повторяют после недельного перерыва.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

При применении препарата согласно инструкции побочных явлений и осложнений, как правило, не наблюдается. При индивидуальной повышенной чувствительности животного к активным компонентам препарата и появлении побочных явлений применение лекарственного средства прекращают и при необходимости назначают антигистаминные средства.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная индивидуальная чувствительность к активным компонентам препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Особенностей действия при начале приема препарата и при его отмене не установлено.

При работе с Каплями глазными Барс следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Препарат хранят в сухом, защищенном от света, недоступном для детей и животных месте, отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре от 0 до 25°С. Срок годности препарата при соблюдении условий хранения — 12 месяцев. Препарат по истечении срока годности не должен применяться.

 

Информация по условиям доставки.

ФУРАЦИЛИН ✔️ Цена: инструкция, показания, дозировка, состав, ФУРАЦИЛИН форма выпуска

Обращаем Ваше внимание!

Данное описание — это упрощенная авторская версия от сайта zdravica.ua. Описание создано на основании информации, которая подается в официальной инструкции по применению от самого препарата.

Перед тем, как применять ФУРАЦИЛИН, необходимо проконсультироваться с врачом и получить рекомендации по употреблению, а также внимательно прочитать инструкцию, которая подавалась в упаковке с лекарственным веществом.

Самолечение может быть опасно для вашего здоровья. Информация о препарате ФУРАЦИЛИН предоставляется исключительно для ознакомления, поэтому перед использованием обратитесь к вашему лечащему врачу. Он точно установит диагноз, назначит дозы и способ лечения.

НЕ ЗАНИМАЙТЕСЬ САМОЛЕЧЕНИЕМ! ЭТО МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ!

Фурацилин: краткая инструкция по применению

Фурацилин относится к категории эффективных антибактериологических медикаментов, которые также обладают анестетическим действием. Препарат способен воздействовать на большинство патогенных организмов. Процесс привыкания является медленным и не происходит полностью. Средство может использоваться для более быстро заживления ран. Состав фурацилина представлен действующим веществом нитрофуралом. Препарат имеет таблетированную форму, а каждая таблетка содержит 20 мг активного компонента. Дополнительными веществами в составе выступают натрия хлорид, кроскармеллоза, стеариновая к-та и повидон.

Купить фурацилин в онлайн-аптеке вы можете прямо сейчас, оставив заявку на нашем сайте. Квалифицированные специалисты всегда рады предложить свою помощь в выборе медикаментов, а также учтут дополнительные пожелания клиентов. Препарат отличается мощным антисептическим воздействием. Он демонстрирует высокие показатели в борьбе с стафилококками, стрептококками, кишечной палочкой и сальмонеллой. Прием медикамента приводит к ускоренному восстановлению после получения ран.

Препарат позволяет снизить интенсивность дыхания патогенных микроорганизмов на клеточном уровне, а также нарушить функции ДНК. Им пользуются при борьбе с грамположительными и грамотрицательными бактериями. С его помощью можно уничтожить микробы, на которые не способны воздействовать прочие медикаменты.

Основные показания к применению фурацилина

Актуальная цена на фурацилин в интернет-аптеке «Здравица» всегда доступна на нашем сайте, что позволяет каждому посетителю уточнить стоимость медикамента и заказать его в сжатые сроки. Лекарственное средство обычно используется при гайморите, ангине и синусите. Также доказало свою эффективность во время гингивитов и воспалений в поврежденных тканях. Его также не редко применяют при перевязывании ран и ожогов. Медикамент может быть назначен при промываниях носоглотки.

Противопоказания к применению

Препарат запрещается использовать в случае повышенной чувствительности к компонентам, которые содержатся в его составе. Противопоказанием является сильное кровотечение или дерматит.

Фурацилин: способ применения и дозировка

Как применять фурацилин? Таблетки используются для приготовления раствора. Дозировка составляет одна таблетка на 100 мл NaCl или воды. Стерилизация раствора происходит при температуре в 100 градусов, после чего средство может храниться на протяжении длительного срока. При полоскании требуется раствор 1 таблетки на 100 мг воды. Для промывания ран, язв и также ожогов фурацилин используется в виде орошения на поврежденные участки кожи, а также для подготовки влажных повязок. Продолжительность лечения будет зависеть от его эффективности, а также рекомендаций врача.

ФУРАЦИЛИН цена в интернет аптеке

ФУРАЦИЛИН	Цена
Фурацилин таб 20мг №20	54. 5 грн
ФУРАЦИЛИН-ТЕРНОФАРМ ПОР Д/ПРИГ Р-РА 20МГ №30	44 грн
Фурацилина спирт р-р 1:1500 20мл	24.2 грн
Фурацилин таб 20мг №10	0 грн
Фурацилин таб 20мг №10	0 грн

описание продукта, содержание, руководство по продукту — AVZ

Преимущества продукта:

• Широкого спектра действия на патогенные микроорганизмы.
• Капли Барс обладают противовоспалительными и легкими обезболивающими свойствами.
• Многолетний опыт эффективного использования.

Химический состав и фармакологические свойства

Препарат содержит в качестве действующих веществ 0,25% левомицетина и 0,02% фурацилина.
Глазные капли Барс относятся к комбинированным антибактериальным офтальмологическим препаратам широкого спектра действия.Левомицетин активен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, некоторых вирусов, бактериальных штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Фурацилин оказывает бактериостатическое и антибактериальное действие широкого спектра действия на патогенные микроорганизмы.
После закапывания в конъюнктивальную полость препарат легко проникает в ткани глаза, обеспечивая стабильный терапевтический уровень действующих веществ.

Показания

Глазные капли Барс применяют для лечения и профилактики острого и хронического конъюнктивита, кератита, кератоконъюнктивита, блефарита, а также для профилактики инфекционных заболеваний глаз после травм и посторонних предметов у собак, кошек и декоративных кроликов.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Для удаления экссудата перед введением провести предварительную очистку глаз стерильной марлевой салфеткой, смоченной препаратом. Затем закапать 1-2 капли капель Барса в конъюнктивальную полость (3-4 раза в день в течение 7-14 дней). При необходимости повторите курс лечения.
Профилактика: один раз в день проводить чистку глаз стерильной марлевой салфеткой, смоченной препаратом.

Неблагоприятные события

Побочные эффекты и осложнения не наблюдаются при применении согласно инструкции. Прекратить прием препарата при повышенной индивидуальной чувствительности к действующим веществам препарата и явном раздражении.

Хранилище

Храните осторожно. Беречь от света. Хранить в недоступном для детей и животных месте. Хранить отдельно от пищевых продуктов и кормов при температуре 0-25 ° С. Срок годности 2 года со дня изготовления. После открытия хранить флакон в холодильнике до 30 дней.

Лекарственная форма

Полимерный флакон-капельница на 10 мл. Наружная упаковка — картон.

Биоразлагаемая коллагеновая гемостатическая губка (ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ГУБКА)

Губка гемостатическая биоразлагаемая коллагеновая — ООО ЛУЖСКИЙ ЗАВОД «БЕЛКОЗИН», изготовлена ​​по современной технологии. Губка кровоостанавливающая обладает кровоостанавливающим и антисептическим действием, стимулирует регенерацию тканей. Толщина пластины позволяет легко моделировать скрытые контуры при нанесении на поврежденные участки ткани. Хорошо прилегает к раневой поверхности. Оставшись в ране или полости, он полностью рассасывается.

Губка гемостатическая — это сухая пористая пластинка желтого цвета со специфическим запахом уксусной кислоты, рельефной поверхностью и пористой структурой.

Губка гемостатическая изготавливается из раствора коллагена. В состав гемостатической губки входят: борная кислота и фурацилин. Клинические испытания проводились на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Павлова, Военно-медицинской академии им.М. Кирова, кафедра неотложной хирургии Санкт-Петербурга Медицинской академии последипломного образования.

ЛЕЧЕБНЫЕ ПОКАЗАНИЯ:

Для хирургических вмешательств в стационарных условиях при таких операциях, как традиционная и лапароскопическая холоцистэктомия, грыжесечение, острый аппендицит, после лечения разорванных кровоподтеков, лечение ран вторичным натяжением при панкреатите, заполнение дефектов паренхиматозных органов и остановка паренхиматозного кровоизлияния , покрывающий анастомоз, при операциях в гинекологии, оториноларингологии и многих других случаях. Стадии воспаления происходят в более короткие сроки. Лечебный эффект губки сохраняется 2-3 дня без замены. Использование губки не вызывает нареканий у пациентов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:

Кровоостанавливающую губку вынимают из упаковки с соблюдением правил асептики, прикладывают к месту кровотечения и прижимают к нему на 1-2 минуты или плотно тампонируют кровоточащую поверхность и повязку. После остановки кровотечения пластина не снимается, так как впоследствии она полностью рассасывается.Пропитавшись кровью, пластина плотно прилегает к кровоточащей поверхности, при необходимости фиксируется липкой повязкой. Если кровотечение не прекращается, наносится второй слой губки. Гемостатический эффект губки усиливается, если ее дополнительно смочить раствором тромбина. После остановки кровотечения губка не удаляется, так как впоследствии она полностью рассасывается.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Применение гемостатической губки противопоказано при артериальном кровотечении, индивидуальной непереносимости нитрофуранового ряда (фурацилин, фурагин). Гнойные раны, пиодермия.

РАЗМЕР УПАКОВКИ:

Гемостатическая губка доступна толщиной 7 ± 2 мм размером (50 ± 5) × (50 ± 5) мм и (90 ± 10) × (90 ± 10) мм в индивидуальной упаковке. Стерильно.

СРОК ГОДНОСТИ: 3 года.

ФАРМАЦЕВТИКА | Подать научную статью, научные публикации, International Research Journal

МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АССОРТИМЕНТА АНТАЦИДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ВНЕЗАПИСИ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ

Опубликовано в 2017, Выпуск №12 (66) Декабрь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Проведены сравнительные маркетинговые исследования группы антацидных препаратов безрецептурного отпуска в двух аптечных организациях.Установлены основные маркетинговые параметры этого сектора рынка: перечень и структура сегмента антацидных лекарственных средств по лекарственным формам, страны-производители, фармацевтические дистрибьюторы, источники происхождения, а также перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Анализ препаратов этой группы проводился по стоимости, сумме и уровню доходов, получаемых аптеками.

Прочитайте больше

АНАЛИЗ МНЕНИЙ РАБОТНИКОВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ КАВКАЗСКИХ МИНЕРАЛЬНЫХ ВОД О БЛИЖАЙШЕМ ВЫПУСКЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 9 (63) Сентябрь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Количество зарегистрированных случаев аллергического ринита (АР) среди пациентов ежегодно увеличивается.В связи с возросшей актуальностью данной нозологии мы изучили мнение фармацевтических работников о предпочтениях пациентов с АР при выборе антигистаминных препаратов (АМ). Выявлены основные критерии выбора фармацевтической замены АМ. Обнаружены совпадения и различия во мнениях фармацевтов и химиков, а также в ответах респондентов с разным опытом работы. Средняя стоимость самой популярной корзины антигистаминных препаратов установлена ​​на уровне 300 рублей.Самыми популярными среди пациентов лекарствами являются «Супрастин», «Эриус», «Цетрин», «Кларитин».

Прочитайте больше

АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОБЩЕСТВЕННОЙ ПНЕВМОНИИ В АПТЕЧНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ КАБАРДИНО-БАЛКАРСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 9 (63) Сентябрь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Изучен и проанализирован розничный фармацевтический рынок Кабардино-Балкарской Республики (КБР).В качестве объектов исследования использованы протоколы формирования розничных цен 63 аптечных организаций КБР. Выявлено, что 14 (78%) из 18 МНН и их комбинаций, рекомендованных Федеральным стандартом оказания медицинской помощи больным пневмонией, представлены в розничном сегменте. Есть препараты из группы других медицинских препаратов для лечения респираторных заболеваний (ацетилцистеин) и противоастматические средства (ипратропия бромид + фенотерол, аминофиллин, амброксол).Пятую часть розничного рынка занимают отечественные производители. Цены на препараты для лечения внебольничной пневмонии колеблются от 8,00 руб. (Безымянный «Евфилин») до 2419 руб. (Авелокс). Рассчитана стоимость амбулаторного курса лечения внебольничной пневмонии по Госстандарту.

Прочитайте больше

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ МАЗИ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 9 (63) Сентябрь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Разработаны состав и технология мазей с фурацилином на различных основах.Наибольшая степень выделения фурацилина из мазей наблюдается в образце на основе сплава полиэтиленгликолей. Высокая степень высвобождения наблюдается в первые часы после нанесения и сохраняется в течение суток. Образец мази, приготовленный на этой основе с применением целлюлозы в качестве гелеобразующего агента, немного уступает по скорости и степени высвобождения, но в отличие от мази на полиэтиленгликоле степень высвобождения постепенная. увеличивается.

Прочитайте больше

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КЕРАТОЛИТИЧЕСКОЙ МАЗИ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 9 (63) Сентябрь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье представлен анализ имеющихся на фармацевтическом рынке лекарственных средств для лечения псориаза. В результате была установлена ​​актуальность использования салициловой кислоты в лекарственных формах для наружного применения. С целью расширения ассортимента лекарственных форм мы разработали состав и технологию мази с салициловой кислотой, которая решила проблему биодоступности мази с минимальным риском побочных эффектов. Степень высвобождения из разработанной мази выше, чем у аналогов, выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Прочитайте больше

ОСНОВА УСПЕХА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ БИЗНЕСЕ — СИЛА МОБИЛИЗАЦИИ И МОТИВАЦИИ ХИМИКОВ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 8 (62) Август 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Перед нами стояла задача теоретического анализа мотивации и мобилизации сотрудников различных аптек и инноваций, направленных на достижение наилучших результатов за счет принятия правильных руководящих принципов и предотвращения эмоционального выгорания сотрудников.В дальнейшем мы хотим экспериментально выявить наиболее значимые мотивы трудовой деятельности фармацевтов.

Мы провели анализ имеющихся данных о мотивации и мобилизации сотрудников организации (в конкретном аспекте — фармацевтической). Определены основные направления и перспективы.

Указаны опасности и особенности эмоционального выгорания для разных категорий сотрудников аптек.

На основе анализа и выявления основных признаков разработана анкета для фармацевтов с последующим анализом профилей мотивов трудовой деятельности химиков г. Казани.

Выявлена ​​высокая ценность уважения в коллективе сотрудников, социальная значимость труда и моральные стимулы в процессе мотивации фармацевтов их руководителями.

Прочитайте больше

МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ПРЕДОТВРАЩАЮЩИХ ОБЛЕДЕННОСТЬ И СТИМУЛИРУЮЩИЙ РОСТ ВОЛОС

Опубликовано в 2017, Выпуск № 8 (62) Август 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Проблема облысения волнует все население.Мужчины терпят уменьшение объема волос, связывая это с генетической предрасположенностью и относительно спокойно относятся к подобным изменениям внешнего вида, тогда для женщин выпадение волос становится серьезной проблемой. Эта проблема негативно сказывается на психологическом состоянии пациента. Следствием этого является плохая адаптация в обществе. С проблемой облысения к врачу или специалистам эстетической медицины обращаются лишь в единичных случаях, независимо от пола и возраста. Основополагающим фактором при выборе средства является собственный опыт и рекомендации знакомых, при этом предпочтение отдается продуктам с растительными компонентами и витаминными комплексами.

Прочитайте больше

ВЛИЯНИЕ КОЛИЧЕСТВА ГАЗООБРАЗУЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ И ДАВЛЕНИЯ УПЛОТНЕНИЯ НА РАСТВОРИМОСТЬ ЭФФЕКТИВНЫХ ТАБЛЕТК НАПРОКСЕНА

Опубликовано в 2017, Выпуск № 7 (61) Июль 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Напроксен — нестероидный противовоспалительный препарат, химическая структура которого связана с производными пропионовой кислоты. Обладает широким спектром действия и может лечить боль различного происхождения. Скорость проявления фармакологического эффекта очень важна при применении напроксена для купирования острой боли. Его можно увеличить, создав шипучие таблетки с напроксеном. Ключевой характеристикой шипучих таблеток является время растворения, которое зависит от ряда факторов, таких как количество газообразующего компонента в таблетке, величина давления прессования. В этом исследовании мы изучили зависимость влияния этих двух факторов на время растворения шипучих таблеток напроксена.

Прочитайте больше

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬФА- [3 — [[2- (3.4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ) -ЭТИЛ] -МЕТИЛАМИНО] ПРОПИЛ] -3,4-ДИМЕТОКСИ-АЛЬФА- (1-МЕТИЛ-ЭТИЛ) БЕНЗОЛ-ЭТАННИТРИЛ В ОРГАНИЗМЕ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 6 (60) Июнь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье изучено распределение альфа- [3 — [[2- (3,4-диметоксифенил) этил] метиламино] пропил] -3,4-диметокси-альфа- (1-метилэтил) бензолэтаннитрила в организме всеядных теплокровных животных. кровные животные (крысы) после внутрижелудочной инфильтрации полусмертельной дозы отравляющего вещества.Выделение альфа- [3 — [[2- (3,4-диметоксифенил) этил] метиламино] пропил] -3,4-диметокси-альфа- (1-метилэтил) бензол этаннитрила из органов, их содержимого и биожидкостей животных проводили с помощью ацетона. Очистку экстрагированного соединения проводили хроматографией на колонке «Silasorb S-18» 30 мкм (элюент-этаннитрил-вода (9: 1)). Для идентификации и количественной оценки тестируемого соединения использовали ТСХ, ГХ-МС и УФ-спектрофотометрию. Присутствие наибольшего количества исследуемого вещества фиксируется в желудке, его содержимом, печени и почках.Полученные результаты позволяют рекомендовать эти органы в качестве основных объектов судебно-химического анализа при отравлении финоптином.

Прочитайте больше

СТАНДАРТИЗАЦИЯ ГЕЛЯ «ИБУПРОЗОЛ» С ПРИМЕНЕНИЕМ ЩЕЛОЧНОГО МЕТОДА

Опубликовано в 2017, Выпуск № 6 (60) Июнь 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье предлагается новая мягкая форма препарата «Ибупрозол» на основе геля «Тизол», содержащая 3,0% ибупрофена. Установлена ​​константа ионизации препарата в среде вода-этанол, рассчитана и построена кривая алкалиметрического титрования, подобраны индикаторы.Был разработан простой и воспроизводимый метод количественного анализа ибупрофена в мазях. Это позволяет определять содержание фармакологически активного вещества с погрешностью в пределах допустимых норм и отклонений, предусмотренных нормативно-технической документацией.

Прочитайте больше

ПРОВЕРКА МЕТОДА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИГЛЮКОНАТА ХЛОРОКСИДИНА В ГЕЛЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАРИЕСА ЗУБОВ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 4 (58) Апрель 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье представлены результаты валидации методики количественного определения хлоргексидина биглюконата в геле для лечения кариеса дентина.Лаурилсульфатный метод был предложен как метод количественного определения хлоргексидина биглюконата по варианту титрования осадком. Метод оценивался по валидационным характеристикам: аналитическая область применения, линейность, точность и прецизионность (сходимость). В результате проведенных исследований установлено, что аналитический диапазон применения предложенного метода от 80 до 120% подтверждает линейную зависимость расхода титранта от количественного содержания хлоргексидина биглюконата, средняя скорость регенерации составила 99. 2%. Утвержденная методика позволяет определять количественное содержание хлоргексидина биглюконата в присутствии сопутствующих компонентов и может быть рекомендована для включения в нормативную документацию.

Прочитайте больше

МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РОССИЙСКОГО И РЕГИОНАЛЬНОГО РЫНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Опубликовано в 2017, Выпуск № 4 (58) Апрель 2017, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Острая кишечная инфекция (ОКИ) является одной из наиболее серьезных проблем медицины и общественного здравоохранения в целом из-за глобального присутствия и отсутствия тенденции к снижению заболеваемости.С целью определения удовлетворения потребности в лекарствах, детей, страдающих острыми кишечными инфекциями, были исследованы целевой сегмент российского и регионального фармацевтического рынка (Республика Северная Осетия-Алания) и препараты, применяемые для лечения ОКИ. Методами маркетингового анализа изучен и систематизирован ассортимент препаратов, используемых для лечения острых кишечных инфекций различной этиологии, дана насыщенность регионального рынка по сравнению с общероссийским.

Прочитайте больше

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ДОПАМИНЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И ВКЛЮЧЕННЫХ В ФЕДЕРАЛЬНЫЕ УКАЗАНИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Опубликовано в 2016, Выпуск ноябрь 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье проведен сравнительный анализ дофаминергических препаратов, применяемых для лечения болезни Паркинсона и вошедших в Федеральные правила применения лечебных средств Российской Федерации.В ходе исследования мы проанализировали раздел «Лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона» Федеральных рекомендаций по применению лечебных средств Российской Федерации, опубликованных в 2010, 2013, 2016 годах. Сравнительный анализ дофаминергических препаратов выявил, что в списке препаратов Для лечения этого заболевания ежегодно вносятся изменения и дополнения. Установлено, что в последних редакциях Федеральных руководящих принципов указаны дополнительные торговые наименования терапевтических агентов с более доступными формами выпуска и дозировками, что улучшает качество медицинского лечения болезни Паркинсона, а также обеспечивает необходимую степень комфорта при использовании лекарственного средства. лекарства или в коррекции дозы.

Прочитайте больше

РОЛЬ ЦЕРУЛОПЛАЗМИНИНА В 2-ГЛОБУЛИНОВОЙ ФРАКЦИИ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА В ПЕЧЕНИ, ИНДУЦИРОВАННОГО ТЕТРАХЛОРИДОМ УГЛЕРОДА, И ЕГО КОРРЕКЦИЯ ФИТОСОМПОЗИЦИЕМ №1 + PHYTOF

Опубликовано в 2016, Выпуск август 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Фармакологическое действие суммарного экстракта Фитокомпозиции №1 + PhytoF (F№1 + PhytoF) на функциональное состояние гепатоцитов, а именно метаболизм белков, в сравнении с классическим гепатопротектором Essentiale forte N (EFN) и экстрактом Paliurusspina. -христи (ПСЧ), входящий в состав (F№1 + PhytoF), исследовали на кроликах с индуцированной четыреххлористым углеродом печенью.С этой целью проводится полный анализ общего белка, альбумина, глобулина и церулоплазмина (ЦП), который входит в состав фракции α2-глобулина как один из основных компонентов системы антиоксидантной защиты и реакции организма на факторов стресса, и был определен белковый коэффициент. Исследования показали, что среди исследованных белков во всех группах исследуемых животных наибольшее влияние фармакологическая активность F№1 + PhytoF оказывала на синтез ЦП и содержание фракции глобулинов. Далее, в сравнительном аспекте, коэффициент вариации от контролей (CV) для (F№1 + F), (EPN), (PSCh) был определен с помощью (CP), и на основании данных изменений белка фракций установлена ​​гепатопротекторная активность исследуемых соединений.

Прочитайте больше

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ТЕРМИЧЕСКОЙ ВОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДЛЯ УХОДА ЗА КОЖЕЙ

Опубликовано в 2016, Выпуск август 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье понятие термальных вод, которые добываются из подземных источников и их температура всегда выше температуры окружающей среды, и подходит для большинства 30 ° C.в качестве классификации термальных вод, используемых для ухода за кожей в зависимости от солености и Ph, сравнительный анализ ионного состава термальных вод производства Франции и России. Определено действие этих термальных вод на кожу, которая при постоянном использовании смягчает кожу, обладает противовоспалительными свойствами и ускоряет регенерацию кожи.

Прочитайте больше

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И АНАТОМИЧЕСКИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛИХОРАДИЕ КАВКАЗСКОГО И ЭРИНГИЕВОГО ПЛАНА

Опубликовано в 2016, Выпуск июль 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Изучена микроструктура корней, стеблей и листьев Eryngium planum и лихорадки Кавказа с целью установления диагностических признаков и секреторных структур. Полученные результаты позволяют идентифицировать растительный материал и могут быть использованы при разработке нормативного документа в рубрике «Микроскопия». Канальцы эфирного масла находятся в корнях, стеблях, черешках и пластинках листьев. Они располагаются в корнях флоэмы и перициклической зоны, сопровождаются сосудистыми пучками в надземных органах. Ветвление стебля в соцветии ложное — дихотомия. Листовая пластинка дорсовентрального типа амфистоматическая.

Прочитайте больше

АПТЕКА КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ В ВЕЛИКОМ НОВГОРОДЕ

Опубликовано в 2016, Выпуск июнь 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В рыночных условиях конкурентоспособность организации — одна из важных задач современной фармации.Индекс проверяют аптечные сети Великого Новгорода. В нашем исследовании коэффициент конкордантности равен 0,58, что свидетельствует о единодушии экспертных мнений. В качестве важнейших факторов конкурентоспособности они выбрали расположение аптеки, ассортимент, квалификацию персонала и уровень цен. На основании экспертных заключений и опроса посетителей сетевых аптек интегральный индекс конкурентоспособности составил от 0,915 до 0,949, что свидетельствует о том, что все три сетевых аптеки являются достаточно сильными конкурентами.Однако расчет каждого параметра конкурентоспособности с точки зрения покупателей выявил возможности для улучшения работы аптек.

Прочитайте больше

ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА РАЗНЫХ РАЗМЕРОВ НА ПОДЪЕМНУЮ СИЛУ САХАРОМИЦОВ ИСПЫТАНИЙ КУЛЬТУРЫ CEREVISIAE

Опубликовано в 2016, Выпуск май 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

В статье представлено исследование влияния неорганических соединений Zn различного размера и морфологии (технические образцы ZnO, Zn (OH) 2 и ZnSO4, микронизированные различными способами образцы ZnO и синтезированные наноразмерные образцы Zn (OH) 2) на подъемную силу. тест-культуры Saccharomyces cerevisiae.Показана высокая активность малорастворимых соединений при сравнении с ионной формой. Наблюдается зависимость биологического ответа от морфологии и размерности исследуемых соединений.

Прочитайте больше

АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОГРИБНЫХ ЛЕКАРСТВ НА ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОЦЕНКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГРИБКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ КОЖИ И НОГТЕЙ

Опубликовано в 2016, Выпуск май 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Лечение грибковых заболеваний — довольно сложный процесс, требующий применения фунгицидных и фунгистатических препаратов.Известно, что эффективность традиционных схем лечения невысока. Использование современных противогрибковых препаратов повышает эффективность терапии грибковых заболеваний. Анализирует использование противогрибковых препаратов в различных лекарственных формах для лечения грибковых поражений кожи и ногтей.

Прочитайте больше

ПОИСК ЗАВИСИМОСТИ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ОТ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ СЕРИИ N’ – АЦИЛГИДРАЗИДОВ N – АЦИЛ – 5 – БРОМО (5 – ИОДО) АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

Опубликовано в 2016, Выпуск май 2016, ФАРМАЦЕВТИКА | 0 комментариев

Экспериментально определены значения констант ионизации (pKa и pKв) 6 веществ N’-ацилгидразидов N-ацил-5-бром (5-йод) антраниловых кислот методом потенциальной полунейтрализации. Проведен анализ регрессии и получено 6 корреляционных уравнений, связывающих pKa и pKв с экспериментально определенной гипогликемической активностью (HGAexp.). Рассчитаны значения действия HGA с использованием составленных уравнений. Это экспериментально определено HGAexp. исследованных 2 веществ, которые по результатам биологических тестов являются активными. Чтобы оценить прогноз HGA по сравнению с HGAexp., Вычислили доверительный интервал индивидуального прогноза.

Прочитайте больше

59-87-0_nitrofurazone MSDS, плотность, формула-Molbase

1.Идентификация

1.1 GHS Идентификатор продукта

Название продукта	нитрофуразон

1.2 Другие средства идентификации

химического вещества и ограничений на использование

Номер продукта	—
Другие наименования

Определенное использование	Только для промышленного использования. Ветеринарный препарат: ANTIMICROBIAL_AGENT
Использование против	нет данных

1.4 Информация о поставщике

Компания	MOLBASE (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd.
Адрес	Этаж 4 и 5, здание 12, № 1001 North Qinzhou Road, Xuhui District, Shanghai, China
Телефон	+86 (21) 64956998
Факс	+86 (21) 54365166

1.5 Телефон экстренной связи

Телефон экстренной связи	+ 86-400-6021
Часы работы	С понедельника по пятницу с 9:00 до 17:00 (стандартный часовой пояс: UTC / GMT +8 часов).

2. Идентификация опасности

2.1 Классификация вещества или смеси

Не классифицируется.

2.2 Элементы маркировки GHS, включая меры предосторожности

нет

Пиктограммы	Без символа.
Сигнальное слово	Сигнальное слово отсутствует.
Обозначения опасности	нет
Меры предосторожности
Предотвращение	нет
нет
Списание	нет

2.3 Прочие опасности, не требующие классификации

нет

3. Состав / информация об ингредиентах

3.1 Вещества

Химическое название	Общеупотребительные названия и синонимы	Номер CAS	Номер ЕС	Концентрация
нитрофуразон	нитрофуразон	59-87-0	нет	100%

4. Меры первой помощи

4.1 Описание необходимых мер первой помощи

Общие рекомендации

Проконсультироваться с врачом. Покажите этот паспорт безопасности лечащему врачу.

При вдыхании

При вдохе вывести человека на свежий воздух. Если человек не дышит, сделайте ему искусственно дыхание. Проконсультируйтесь с врачом.

При попадании на кожу

Смыть большим количеством воды с мылом. Проконсультируйтесь с врачом.

При попадании в глаза

Тщательно промыть большим количеством воды не менее 15 минут и обратиться к врачу.

При проглатывании

Никогда не давайте ничего через рот человеку, находящемуся без сознания. Прополоскать рот водой. Проконсультируйтесь с врачом.

4.2 Наиболее важные симптомы / воздействия, острые и замедленные

СИМПТОМЫ: Симптомы воздействия этого соединения включают тошноту, рвоту, пятнисто-папулезную эритематозную сыпь, анемию, желтуху, кровотечение, острый полиневрит, который может быть необратимым, инфильтрацию легких, лейкопению, мозжечок. дисфункция и нарушение кровообращения. Это также может вызвать контактный дерматит, вызывающий сыпь, зуд и местный отек. Продолжительное воздействие этого соединения может привести к чрезмерному росту нечувствительных организмов, включая грибы. У людей с нарушенной функцией почек он может вызывать прогрессирующее нарушение функции почек, такое как увеличение азота мочевины, анионный разрыв и метаболический ацидоз. ОСТРАЯ / ХРОНИЧЕСКАЯ ОПАСНОСТЬ: При нагревании до разложения это соединение выделяет токсичные пары оксидов азота.

4.3 Указание на необходимость немедленной медицинской помощи и при необходимости специального лечения

Всасывание, распределение и выведение

Хорошо абсорбируется.

5. Меры пожаротушения

5.1 Средства пожаротушения

Подходящие средства пожаротушения

Пожары, связанные с этим материалом, можно тушить с помощью сухих химикатов, двуокиси углерода или галоновых огнетушителей.

5.2 Особые опасности, связанные с химическим веществом

Данные о температуре вспышки для этого химического вещества отсутствуют; однако он, вероятно, легко воспламеняется.

5.3 Специальные защитные меры для пожарных

При необходимости надеть автономный дыхательный аппарат для тушения пожара.

6. Меры при непреднамеренной утечке

6.1 Меры по обеспечению личной безопасности, защитное снаряжение и порядок действий в чрезвычайной ситуации

Используйте средства индивидуальной защиты. Избегайте образования пыли. Избегайте вдыхания паров, тумана или газа. Обеспечьте соответствующую вентиляцию. Эвакуируйте персонал в безопасные зоны. Избегайте вдыхания пыли. Информацию о личной защите см. В разделе 8.

6.2 Меры по защите окружающей среды

Предотвратить дальнейшую утечку или разлив, если это безопасно. Не допускайте попадания продукта в канализацию.Избегать попадания в окружающую среду.

6.3 Методы и материалы для локализации и очистки

Собрать и организовать утилизацию. Подмести и лопатой. Хранить в подходящих закрытых контейнерах для утилизации.

7. Обращение и хранение

7.

1 Меры предосторожности для безопасного обращения

Избегать контакта с кожей и глазами. Избегайте образования пыли и аэрозолей. Избегать воздействия — получить специальные инструкции перед использованием. Обеспечить соответствующую вытяжную вентиляцию в местах, где образуется пыль.Меры предосторожности см. В разделе 2.2.

7.2 Условия для безопасного хранения с учетом несовместимости

Хранить в прохладном месте. Хранить емкость плотно закрытой в сухом и хорошо вентилируемом месте.

8. Средства контроля за опасным воздействием и средства индивидуальной защиты

8.1 Параметры контроля

Предельные значения воздействия на рабочем месте

данные отсутствуют

Биологические предельные значения

данные отсутствуют

8.2 Соответствующие технические средства контроля

Обращаться с соблюдением правил промышленной гигиены и техники безопасности.Мойте руки перед перерывами и в конце рабочего дня.

8.

3 Меры индивидуальной защиты, такие как средства индивидуальной защиты (СИЗ)

Защита глаз / лица

Защитные очки с боковыми щитками, соответствующие EN166. Используйте оборудование для защиты глаз, протестированное и одобренное соответствующими государственными стандартами, такими как NIOSH (США) или EN 166 (ЕС).

Защита кожи

Носите непромокаемую одежду. Тип средств защиты следует выбирать в зависимости от концентрации и количества опасного вещества на конкретном рабочем месте.Работайте в перчатках. Перед использованием перчатки необходимо проверить. Используйте надлежащую технику снятия перчатки (не касаясь внешней поверхности перчатки), чтобы избежать контакта с кожей этого продукта. Утилизируйте загрязненные перчатки после использования в соответствии с применимыми законами и надлежащей лабораторной практикой. Вымойте и высушите руки. Выбранные защитные перчатки должны соответствовать требованиям Директивы ЕС 89/686 / EEC и основанного на ней стандарта EN 374.

Защита органов дыхания

Надевайте респиратор при работе с большими количествами.

Термические опасности

данные отсутствуют

9. Физические и химические свойства

и верхний предел взрываемости / предел воспламеняемости

Физическое состояние	кристаллический порошок от белого до светло-желтого
Цвет	БЛЕДНЫЕ ЖЕЛТЫЕ ИГЛЫ
ЗАПАХ
Точка плавления / точка замерзания	450 ° C (лит.)
Точка кипения или начальная точка кипения и интервал кипения	212 ° C
Воспламеняемость	нет Доступны более низкие данные
данные отсутствуют
Температура вспышки	90 ° C (горит.)
Температура самовоспламенения	данные отсутствуют
Температура разложения	данные отсутствуют
pH	6,0-6,5 (НАСЫЩЕННАЯ ВОДА SOLN)
вязкость имеется
Растворимость	менее 1 мг / мл при 18,89 ° C
Коэффициент распределения н-октанол / вода (логарифм)	данные отсутствуют
Давление пара	данные отсутствуют
Плотность и / или относительная плотность	1. 7 г / см3
Относительная плотность пара	данные отсутствуют
Характеристики частиц	данные отсутствуют

10.Стабильность и реакционная способность

10,1 Реакционная способность

данные отсутствуют

10.2 Химическая стабильность

ТЕМНЕЕТ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ СВЕТА

10.3 Возможность опасных реакций

НИТРОФУРАЗОН темнеет при продолжительном воздействии света.Это химическое вещество может бурно реагировать с восстановителями. .

10.4 Условия, которых следует избегать

данные отсутствуют

10.5 Несовместимые материалы

данные отсутствуют

10.6 Опасные продукты разложения

При нагревании до разложения выделяются токсичные пары, такие как оксиды азота.

11.Токсикологическая информация

Острая токсичность

• Орально: данные отсутствуют
• Вдыхание: данные отсутствуют
• Кожные: данные отсутствуют

Разъедание / раздражение кожи

данные отсутствуют

Серьезное повреждение глаз / раздражение

данные отсутствуют

респираторная или кожная сенсибилизация

данные отсутствуют

мутагенность зародышевых клеток

данные отсутствуют

канцерогенность

оценка: недостаточно доказательств канцерогенности нитрофурала для человека. Имеются ограниченные доказательства канцерогенности нитрофурала у экспериментальных животных. Общая оценка: Нитрофурал не поддается классификации по его канцерогенности для человека (группа 3).

Репродуктивная токсичность

Нет данных

STOT-однократное воздействие

Нет данных

STOT-повторное воздействие

Нет данных

Опасность при аспирации

Нет данных

12.Экологическая информация

12.1 Токсичность

• Токсичность для рыб: данные отсутствуют
• Токсичность для дафний и других водных беспозвоночных: данные отсутствуют
• Токсичность для водорослей: данные отсутствуют
• Токсичность для микроорганизмов: данные отсутствуют

12.2 Стойкость и способность к разложению

данные отсутствуют

12.3 Потенциал биоаккумуляции

данные отсутствуют

12.4 Мобильность в почве

данные отсутствуют

12.5 Прочие неблагоприятные воздействия

данные отсутствуют

13.

Рекомендации по утилизации

13.1 Методы утилизации

Продукт

Материал можно утилизировать путем вывоза на лицензированную установку химического уничтожения или путем контролируемого сжигания с очисткой дымовых газов. Не загрязняйте воду, продукты питания, корма или семена при хранении или утилизации. Не сливать в канализацию.

Загрязненная упаковка

Емкости можно трижды промыть (или эквивалент) и отправить на переработку или восстановление.В качестве альтернативы упаковку можно проткнуть, чтобы сделать ее непригодной для других целей, а затем выбросить на санитарную свалку. Контролируемое сжигание с очисткой дымовых газов возможно для горючих упаковочных материалов.

14. Транспортная информация

14.1 Номер ООН

ADR / RID: UN1760

IMDG: UN1760

IATA: UN1760

14.2 Надлежащее отгрузочное наименование ООН

ADR / RID: CORIDOSIVE Н.ОПЕРАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ.

IMDG: КОРРОЗИОННАЯ ЖИДКОСТЬ, Н.У.К.

IATA: КОРРОЗИОННАЯ ЖИДКОСТЬ, Н.У.К.

14.3 Класс (ы) опасности при транспортировке

ADR / RID: 8

IMDG: 8

IATA: 8

14.4 Группа упаковки, если применимо

ADR / RID: III

IMDG: III

IATA: III

14.5 Опасности для окружающей среды

ADR / RID: нет

IMDG: нет

IATA: нет

14.6 Особые меры предосторожности для пользователя

данные отсутствуют

14.7 Транспортировка наливом в соответствии с Приложением II к МАРПОЛ 73/78 и Кодексом IBC

данные отсутствуют

15. Нормативная информация

15.1 Особые правила техники безопасности, охраны здоровья и окружающей среды для рассматриваемого продукта

Европейская инвентаризация Внесены в список существующих коммерческих химических веществ (EINECS)

Химическое наименование	Общеупотребительные названия и синонимы	Номер CAS	Номер ЕС
нитрофуразон	нитрофуразон	59-87-0		.
Инвентаризация ЕС			Включена в список.
Реестр Закона США о контроле за токсичными веществами (TSCA)			Включен в список.
Китай Каталог опасных химикатов 2015			Не внесен в список.
Реестр химических веществ Новой Зеландии (NZIoC)			Включен в список.
Филиппинский реестр химических веществ и химических веществ (PICCS)			Включен в список.
Вьетнамский национальный химический инвентарь			Не внесен в список.
Китайский химический реестр существующих химических веществ (China IECSC)			Не внесен в список.

16. Другая информация

Информация о ревизии

Дата создания	12 августа 2017 г.
Дата ревизии	12 августа 2017 г.

Аббревиатуры и аббревиатуры 000

CAS:

9 Abstracts Service
• ADR: Европейское соглашение о международной дорожной перевозке опасных грузов
• RID: Правила, касающиеся международной перевозки опасных грузов по железной дороге
• IMDG: Международная морская перевозка опасных грузов
• IATA: Международная ассоциация воздушного транспорта
• TWA : Среднее значение по времени
• STEL: Предел краткосрочного воздействия
• LC50: Смертельная концентрация 50%
• LD50: Смертельная доза 50%
• EC50: Эффективная концентрация 50%

Ссылки

• IPCS — Международные карты химической безопасности (ICSC), веб-сайт: http: // www .ilo.org/dyn/icsc/showcard.home
• HSDB — Банк данных по опасным веществам, веб-сайт: https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/hsdb.htm
• IARC — Международное агентство по изучению рака, веб-сайт: http://www.iarc.fr/
• eChemPortal — Глобальный портал информации о химических веществах ОЭСР, веб-сайт: http://www. echemportal.org/echemportal/index?pageID=0&request_locale=en
• CAMEO Chemicals, веб-сайт: http://cameochemicals.noaa.gov/search/simple
• ChemIDplus, веб-сайт: http: // chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp
• ERG — Руководство по реагированию на чрезвычайные ситуации Министерства транспорта США, веб-сайт: http://www.phmsa.dot.gov/hazmat/library/erg
• Германия GESTIS- база данных по опасным веществам, веб-сайт: http://www.dguv.de/ifa/gestis/gestis-stoffdatenbank/index-2.jsp
• ECHA — Европейское химическое агентство, веб-сайт: https://echa.europa.eu/

---

Заявление об ограничении ответственности: Вышеупомянутая информация считается правильной, но не претендует на исчерпывающий характер и должна использоваться только в качестве руководства.Информация в этом документе основана на текущем уровне наших знаний и применима к продукту с учетом соответствующих мер безопасности. Это не является гарантией свойств продукта. Мы как поставщик не несем ответственности за любой ущерб, возникший в результате обращения или контакта с вышеуказанным продуктом.

Фурацилин-адреналиновые капли для лечения насморка

Один из первых признаков простуды — это обычная простуда. Для борьбы с ним современная фармацевтическая промышленность предлагает множество готовых лекарств.Однако не забывайте, что при сложной патологии ЛОР-органов обходятся сложные капли. Мощный лечебный эффект дают капли фурацилин-адреналин. Рассмотрим подробнее состав и особенности применения такого препарата.

Что входит в состав капель?

Комплексные капли назальные отличаются от готовых препаратов компонентами, входящими в состав. Комбинация веществ подбирается строго в индивидуальном порядке с учетом возраста, особенностей течения, этиологии и степени тяжести заболевания.Благодаря такому подходу можно найти лучшие капли от простуды, которые помогут в конкретном случае.

В состав препаратов этой группы входит не менее двухкомпонент. Концентрация веществ может варьироваться в зависимости от ожидаемого эффекта. Точный рецепт препарата составляет лечащий врач. Капли фурацилин-адреналин подходят для лечения детей и взрослых. В их составе два активных компонента — фурацилин и адреналин.Несмотря на невысокую стоимость, эти вещества обладают мощным лечебным действием и могут составить конкуренцию дорогостоящим препаратам для лечения ринита.

Когда помогут комплексные капли?

Насморк, заложенность носовых ходов и развивающаяся на их фоне головная боль — очень неприятные симптомы, свидетельствующие о стремительном развитии воспалительного процесса. Отсутствие терапии и неправильно подобранная схема лечения практически всегда приводит к осложнениям и более тяжелому состоянию пациента.Фурацилин-адреналин врачи назначают для интраназального введения в следующих случаях:

• наличие у больного затяжного ринита;
• отсутствие терапевтического эффекта от применения других лекарственных средств;
• гайморит;
• назофарингит;
• воспаление придаточных пазух носа;
• аденоидит.

Довольно часто комплексные капли применяют при предрасположенности к частым простудным заболеваниям, сопровождающимся заложенностью носа.

Как действует фурацил-адреналиновая капля?

Инструкция по применению не прилагается к комплексу капель. Поэтому о терапевтической эффективности препарата следует судить по его составляющим. Фурацилин — хороший антисептик на основе нитрофурала. Его часто используют для промывания носа при гнойном гайморите, в комплексном лечении отита, осложненного бактериальной инфекцией. Для приготовления капель используются таблетки или водный раствор противомикробного лекарства.

Второй компонент в составе капель для носа — адреналин. Его задача — сужать сосуды. Этот эффект необходим, прежде всего, для облегчения дыхания через нос, а также вещество способствует замедлению всасывания препарата на местном уровне.

Приготовлением сложных капель обычно занимаются фармацевты специализированных аптек. Для этого пациенту необходимо принести рецепт на лекарство, выписанный специалистом.

Приложение для детей

В педиатрической практике врачи постоянно сталкиваются с простудными заболеваниями у младенцев, которые сопровождаются сильной заложенностью носа. Обычный ринит в таких случаях быстро перерастает в синусит, ринофарингит. Чтобы избежать этой ситуации, для лечения следует использовать комплексные капли фурацил-адреналин. Детям специалисты назначают минимальную концентрацию действующих веществ.

При лечении комплексными каплями следует учитывать срок их годности. Обычно их хранят не более 7 дней после приготовления. Кстати, наносить средство для носа, содержащее сосудосуживающий компонент, дольше недели также не рекомендуется.В противном случае терапия даст обратный результат и спровоцирует развитие атрофического ринита.

Рецепт

Для борьбы с затяжным ринитом использование комплексных капель будет не менее эффективным, чем лечение готовыми и более дорогими средствами. Даже если нет возможности заказать лекарство в аптеке, его можно приготовить дома. Однако без рецепта врачу не обойтись. Ведь специалист указывает дозировку входящих в него компонентов.

Капли фурацилин-адреналин могут иметь в составе и дополнительные вещества, например стрептоцид, дексаметазон. Стандартный рецепт препарата — водный раствор фурацилина (10 мг) 0,02% и адреналина 0,1% (10 капель). В качестве основы для приготовления медикамента можно взять обычный солевой раствор, но многие врачи допускают использование компонентов в чистом виде.

Схема лечения

Продолжительность применения комплексных капель зависит от тяжести состояния пациента. В некоторых случаях достаточно использовать средство в течение 3 дней, чтобы симптомы недуга полностью исчезли, а в других потребуется полный курс лечения.Более 7 дней комплексные капли запрещены.

Перед закапыванием препарата рекомендуется очистить носовую полость от патологического секрета. Для этого можно использовать физиологический раствор или хлорид натрия. После проведения подготовительных процедур в каждый носовой ход закапывают по 1-2 капли лекарства. Повторять манипуляцию необходимо не реже трех раз в день.

Капли фурацилин-адреналин: отзывы

Комплексные капли имеют ряд преимуществ перед готовыми препаратами. В первую очередь, это касается индивидуального подбора компонентов и их дозировки. В некоторых случаях могут развиться аллергические реакции на то или иное вещество.

Многие пациенты уже убедились, что лучшие капли от насморка не всегда самые дорогие. Для приготовления сложных капель обычно используются дешевые лекарства.

Нитрофуразон | Информация о лекарствах, применение, побочные эффекты, химия

Местные противоинфекционные средства; Противоинфекционные средства, мочевыводящие; Трипаноцидные агенты

Он-лайн файл медицинских предметных рубрик Национальной медицинской библиотеки (MeSH, 1999)

---

/ НИТРОФУРАЗОН / ЯВЛЯЕТСЯ БАКТЕРИЦИДНЫМ ДЛЯ МНОГОГРАММОВЫХ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ И ГРАММ-ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ОРГАНИЗМОВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ В ПОВЕРХНОСТНЫХ ИНФЕКЦИЯХ… ОНА ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ТОЛЬКО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ КОЖИ И СЛИЗНЫХ МЕМБРАН.

Американская медицинская ассоциация, Департамент лекарств AMA. AMA Drug Evaluations. 4-е изд. Чикаго: Американская медицинская ассоциация, 1980 г. , стр. 1026

---

НИТРОФУРАЗОН МОЖЕТ ПРОВЕРИТЬСЯ ПРИ … / ПОЗДНЯЯ СТАДИЯ ТРИПАНОСОМА / С НЕКОТОРЫМИ ШАНСАМИ НА УСПЕХ. ОДИН КУРС ЛЕЧЕНИЯ … С ИНТЕРВАЛОМ 6 ЧАСОВ В ТЕЧЕНИЕ 1 НЕДЕЛИ. С НЕДЕЛЬНЫМ ОТДЫХОМ МОЖНО ПРЕДОСТАВИТЬ 3 КУРСА.

Гилман, А.Г., Л.С. Гудман, А.Гилман. (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии. 6-е изд. Нью-Йорк: Macmillan Publishing Co., Inc. 1980., стр. 1074

---

ОНА НАХОДИЛА ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ESP ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОЖОГОВ 2-Й И 3-Й СТЕПЕНИ И ПРИ ПОСАДКЕ КОЖИ, ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ОТ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО ПЕРЕРАБАТЫВАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВЫБОРА, НО НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ. … НИТРОФУРАЗОН ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МГМНТ ЗАВИСИМЫХ ИНФЕКЦИЙ ГЛАЗ, УШИ, НОСА, МОЧЕЧНИКА И ВЛАГИНА…. / IT / СОХРАНЯЕТ СВОЮ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ В КРОВИ, СЫВОРОТКЕ И ГНОСЕ; ФАГОЦИТОЗ НЕ ИНГИБИРУЕТСЯ, И НИТРОФУРАЗОН НЕ ВЛИЯЕТ НА ЗАЦЕЛЕНИЕ.

Осол А. (ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 16-е изд. Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co. , 1980., стр. 1105

---

В НЕКОТОРЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ПОКАЗАНО, ЧТО ЭТО ПОЛЕЗНО ДЛЯ КОНТРОЛЯ МЕТАСТАЗЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЯЧИКОВ И КОНТРОЛЯ ТРОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧАГАС.

МАИР. Монографии по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека.Женева: Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака, 1972-НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ. (Многотомная работа). Доступно по адресу: http://monographs.iarc.fr/index.php, стр. V7 174 (1974)

---

… ЭТО МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЙ ПРЕПАРАТ, И ДЛЯ ДОЛЖНОГО ДЕЙСТВИЯ НЕОБХОДИМО НЕ МЕНЕЕ 24 ЧАСА. ПОЭТОМУ, ПРОЦЕДУРА ПРОЦЕДУРЫ НЕ ДОЛЖНА БЫТЬ МЕНЕЕ 2 ИЛИ 3 ДНЕЙ.

Осол А. (ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 16-е изд. Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., 1980., стр. 1105

---

…. ОБЫЧНАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ — ПЯТЬ ДНЕЙ, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ТЯЖЕЛЫХ ОЖОГОВ. ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ОЖОГОВОЙ ТЕРАПИИ, ЧТОБЫ ИЗБЕЖАТЬ СЕНСИТИЗАЦИИ, ОБЫЧНО ЖЕЛАТЕЛЬНО ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ МЕНЕЕ 1 НЕДЕЛИ.

Осол А. (ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 16-е изд. Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., 1980., стр. 1105

---

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (ВЕТ): ОСТРАЛЬНО, КАК КОКЦИДИОСТАТ И КОНТРОЛЬ ПОЛЛОРА У КУР КИШЕЧНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЫ У ИНДЕЙ, СВИНЕЙ, НОРКИ И СОБАК; КАК КОКИДИОСТАТ У СОБАК; КАК АКТУАЛЬНОЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РАН… ВНУТРЕННИЙ МАСТИТ ПРИ МАСТИТЕ КОРОВ; ВНУТРИМАТОЧНЫЙ ПРИ МЕТРИТЕ КОРОВ; & … КАК ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ВИДОВ СТАФИЛОКОКЧИ У СВИНЕЙ.

Россофф, И.С. Справочник ветеринарных препаратов. Нью-Йорк: Springer Publishing Company, 1974., стр. 389

---

ЛЕКАРСТВА (ВЕТ): ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ; ЛЕЧЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ УХОВ У СОБАК, ИНФЕКЦИЙ ПОЛОВЫХ ПУТЕЙ, ЭНТЕРИТА У СВИНЕЙ.

Osol, A. and J.E. Hoover, et al.(ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15-е изд. Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., 1975., стр. 1096

---

Нитрофуразон обладает широким спектром активности против различных грамположительных и грамотрицательных организмов, включая некоторые виды и штаммы Aerobacter aerogenes, Alcaligenes faecalis, Bacillus anthracis, Clostridium, Corynebacterium, Streptococcus pneumoniae, Erysipelothrix Gardnerella vaginalis (ранее Haemophilus vaginalis), Klebsiella pneumoniae, Moraxella lacunata, Neisseria, Paracolobactrum, Proteus, Serratia marcescens, Salmonella, Shigella, Staphylococcus и Streptococcus. Однако он не особенно активен против большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa и не подавляет грибки или вирусы. В отношении чувствительных организмов нитрофуразон обычно обладает бактерицидным действием в концентрациях 13-20 мкг / мл и ингибирующим действием в концентрациях 5-10 мкг / мл. Нитрофуразон может быть активен против организмов, у которых развилась устойчивость к антибиотикам и сульфаниламидам.

Макэвой, Г.К. (ред.). Американская больничная фармацевтическая служба — информация о лекарствах 93. Бетесда, доктор медицины: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993)., Стр. 2212

---

Нитрофуразон используется местно в качестве дополнительной терапии у пациентов с ожогами второй и третьей степени, когда устойчивость бактерий к другим противоинфекционным агентам является реальной или потенциальной проблемой. Препарат также можно использовать для предотвращения инфекции кожных трансплантатов и / или донорских участков до или после операции, особенно в больницах с историей эпидемий, вызванных бактериями, устойчивыми в больницах с историей эпидемий, вызванных бактериями, которые являются устойчив к другим антибактериальным средствам.

Макэвой, Г.К. (ред.). Американская больничная фармацевтическая служба — информация о лекарствах 93. Бетесда, доктор медицины: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993), стр. 2212

---

Хотя нитрофуразон использовался местно для профилактики и лечения других инфекций кожи и слизистых оболочек, наружного глаза, а также среднего и наружного уха, вызванных чувствительными бактериями, эффективность препарата в этих условиях не была установлена ​​и он вызывает относительно высокий риск контактного дерматита.Растворы нитрофуразона использовались как ирригант мочевого пузыря у катетеризованных пациентов; однако ценность этой практики была поставлена ​​под сомнение.

Макэвой, Г.К. (ред.). Американская больничная фармацевтическая служба — информация о лекарствах 93. Бетесда, доктор медицины: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993), стр. 2212

---

Нитрофуразон применялся перорально для лечения резистентного африканского трипаносомоза, острой бактериальной дизентерии и опухолей яичек. / Использование в настоящее время не включено в маркировку, одобренную FDA /.

Макэвой, Г.К. (ред.). Американская больничная фармацевтическая служба — информация о лекарствах 93. Бетесда, доктор медицины: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993), стр. 2212

---

Противоинфекционное средство, используемое местно для дополнительной терапии пациентов с ожогами второй и третьей степени, а также при трансплантации кожи, где бактериальное заражение может вызвать отторжение трансплантата и / или инфицирование донорского участка.

Гусар, Д.А. (ред.). Текущие препараты Моделла и новые препараты. 38-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Publishing Co., 1992., стр. 116

---

… / ЛЕЧЕНИЕ НА ПОЗДНЕЙ СТАДИИ ТРИПАНОСОМАЗА / НЕ ПОДХОДИТ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ФЕБРИЛОМ ИЛИ ДЕБИЛИТАЦИЕЙ. … ОНА ВЫЗЫВАЕТ ГЕМОЛИТИЧЕСКУЮ АНЕМИЮ У ПАЦИЕНТОВ С ДЕГИДРОГЕНАЗОЙ ГЛЮКОЗЫ-6-ФОСФАТ.

Гилман, А. Г., Л. С. Гудман и А. Гилман. (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии. 6-е изд. Нью-Йорк: Macmillan Publishing Co., Inc. 1980., стр. 1074

---

ПРИ МЕСТНОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ В УШЕ … / НИТРОФУРАЗОН / МОЖЕТ ПРОИЗВОДИТЬ РЕАКЦИИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КОЖИ. … ЭТОТ ТИП РЕАКЦИИ … ЧАСТО ИМИТАЕТ ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. … / ЭТА ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕАКЦИЯ / ОБЫЧНО МОЖЕТ БЫТЬ РАСПОЗНАВАЕТСЯ ПОТОМУ, ЧТО ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОЦЕСС НАЧИНАЕТ РАСПРОСТРАНЯТЬСЯ НА БЛОЧКИ УХА, И ИНФЕКЦИЯ НЕ ПОДВЕРГАЕТСЯ ЛЕЧЕНИЮ.

Американская медицинская ассоциация, Департамент лекарств AMA, AMA Drug Evaluations. 3-е изд. Литтлтон, Массачусетс: PSG Publishing Co., Inc., 1977., стр. 1000

---

… ШТАММЫ ПСЕВДОМОНА И ПРОТЕЯ ЧАСТО УСТОЙЧИВЫ.

Американская медицинская ассоциация, Департамент лекарств AMA. AMA Drug Evaluations. 4-е изд. Чикаго: Американская медицинская ассоциация, 1980 г., стр. 1026

---

ОН ЕЩЕ НЕ ПОКАЗАН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАРАЖЕННЫХ НЕБОЛЬШИХ ожогов, ран или кожных язв. ВЕРОЯТНО, НЕ ЭФФЕКТИВНО ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПЁДЕРМЫ. … ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО 0,5–2% ПАЦИЕНТОВ СТАНОВЯТСЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМИ К ЛЕКАРСТВАМ, ИНОГДА В ТЕЧЕНИЕ 5 ДНЕЙ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ. … ДЛЯ ВСЕХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРОФУРАЗОНА ВСЕГДА ИЗБЕГАЙТЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРЯМОГО СОЛНЦА, ИЗБЫТОЧНОГО ТЕПЛА И ЩЕЛОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ.

Осол А. (ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 16-е изд. Истон, Пенсильвания: Mack Publishing Co., 1980., стр. 1105

---

VET: ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЖЕТ ВЛИЯТЬ ОПРЕДЕЛЕННЫМ ИСПЫТАНИЯМ НА СЛИВУ У ЛОШАДЕЙ.

Россофф, И.С. Справочник ветеринарных препаратов. Нью-Йорк: Springer Publishing Company, 1974., стр. 389

---

/ НИТРОФУРАЗОН / ПРОИЗВОДИТ СЕНСИБИЛИЗАЦИЮ ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО 0.ОТ 5 ДО 2% ПАЦИЕНТОВ, И ЭТО ИНОГДА ПРОНИКАЕТ В ТЕЧЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ДНЕЙ ПОСЛЕ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ.

Гилман, А. Г., Л. С. Гудман и А. Гилман. (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии. 6-е изд. Нью-Йорк: Macmillan Publishing Co., Inc. 1980., стр. 979

---

Следует учитывать возможность чрезмерного роста нечувствительных организмов, включая грибки и Pseudomonas, у пациентов, получающих терапию нитрофуразоном, когда состояние не улучшается. Если происходит суперинфекция, раздражение или сенсибилизация, прием препарата следует прекратить и назначить соответствующую местную или системную терапию.

Макэвой, Г.К. (ред.). Американская больничная фармацевтическая служба — информация о лекарствах 93. Бетесда, доктор медицины: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993), стр. 2213

---

Нитрофуразоновую мазь следует использовать с осторожностью у пациентов с известной или предполагаемой почечной недостаточностью, поскольку она содержит полиэтиленгликоли, которые могут абсорбироваться и вызывать побочные эффекты.

Макэвой, Г.К. (ред.). Фармацевтическая служба Американских больниц — Информация о лекарствах 93.Bethesda, MD: Американское общество больничных фармацевтов, Inc., 1993 (Plus Supplements, 1993), стр. 2213

---

СОСТАВ И СПОСОБ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫПУСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ТКАНИ

Настоящее изобретение относится к композиции и способу контролируемого высвобождения лекарственного средства в ткани-мишени, и, в частности, к такой композиции и способу контролируемого высвобождения антибиотика в инфицированную ткань или ткань, склонную к инфекции.

В некоторых медицинских ситуациях возникают инфекции, которые трудно вылечить с помощью системного введения антибиотиков.Концентрация на инфицированном участке слишком мала из-за плохого кровоснабжения, поэтому циркулирующий препарат не может эффективно достичь этого участка. В этом случае увеличение системного воздействия может увеличить локальную концентрацию на участке до желаемых значений; однако этот подход запрещен из-за системной токсичности антибиотиков, которая в большинстве случаев является ограничивающим фактором. Сценарий плохого кровоснабжения инфицированных участков может возникнуть в результате травмы тканей или последующего воспаления или некроза.Еще одна медицинская ситуация, которая приводит к плохим результатам лечения системного вмешательства антибиотиками, — это развитие биофильни. Биопленки — это плотный слой бактерий, состоящий из полисахарида, называемого гликокаликсом, или инкапсулированный им. Этот слой представляет собой барьер, который защищает бактерии от действия антибиотиков, поэтому необходимо использовать все более и более высокие концентрации этих лекарств. В дополнение к снижению эффективности и опасности токсичности, связанной с использованием антибиотиков для лечения таких инфицированных участков, системное лечение антибиотиками является причиной номер один в развитии устойчивости бактерий, и это новая глобальная проблема здравоохранения.

Примеры заболеваний, при которых местная антибактериальная терапия предпочтительнее системного воздействия, включают, помимо прочего, остеомиелит, переломы костей, леченные металлическими стержнями, пластинами или внешними фиксаторами. Риск особенно высок при открытых переломах, тотальном эндопротезировании сустава, хирургии сосудистого шунтирования с использованием искусственного трансплантата, общих хирургических процедурах, таких как герниопластика, и различных процедурах, проводимых на матке и мочевом пузыре, а также при хронических инфицированных ранах, таких как язвы.В этих приложениях выпущенные антибиотики используются для искоренения существующей инфекции, а в других — для профилактики.

Язвы диабетической стопы, связанные с остеомиелитом, ложатся тяжелым бременем на государственных и частных плательщиков в Соединенных Штатах, удваивая затраты на лечение на одного пациента по сравнению с пациентами с диабетом без язв стопы. Лечение язвенной болезни добавляет от 9 до 13 млрд долларов США к прямым ежегодным затратам, связанным с самим диабетом (http://www.medscape.com/viewarticle/821908), и связано с увеличением затрат на госпитализацию в результате ампутации стопы.Сообщается, что частота нетравматических ампутаций нижних конечностей (LEA) как минимум в 15 раз выше у людей с диабетом, чем с любым другим сопутствующим заболеванием. LEA встречается реже, но является серьезным осложнением, связанным с диабетом и язвой стопы. В США ежегодно больным диабетом проводится около 80 000 LEA. В 2005 году общий уровень выписки из больницы для новых LEA составлял около 4,3 на 1000 человек с диабетом по сравнению с показателем около 0,3 на 1000 среди населения в целом.Годовой уровень смертности пациентов с диабетом, у которых возникла язва диабетической стопы, составляет около 11%; для пациентов с ампутацией нижней конечности — около 22% (Margolis DJ et al).

Антибиотики чаще всего включают в полиметилметакрилатный (ПММА) цемент, который затем может быть сформирован в шарики, подогнанные под костный дефект. Проблема с гранулами PMMA заключается в том, что они выделяют значительное количество тепла при полимеризации, которое само по себе может вызвать термическое повреждение антибиотика.Кроме того, головки не поддаются разложению, и пациенту необходимо пройти вторую операцию по их удалению перед установкой костного имплантата. Кроме того, гранулы PMMA должны быть смешаны с желаемыми антибиотиками на хирургической арене перед операцией. Это утомительно и требует много времени, а также включает в себя риск неправильного смешивания, что приведет к воздействию чрезмерных или незначительных количеств антибиотика. Чтобы обойти некоторые из проблем, описанных выше, с гранулами из ПММА были разработаны разлагаемые заменители кости.Например, Cerament Bone Void Filler (Bonesupport, Швеция) представляет собой разлагаемый синтетический заменитель кости на основе сульфата кальция. В Европе он продается также в виде предварительно смешанной версии с антибиотиками под названием Cerament G (содержит гентамицин) и Cerament V (содержит ванкомицин). Согласно брошюре производителя, антибиотики элюируются с высоким начальным пиком, который остается выше МПК в течение 28 дней для золотистого стафилококка и синегнойной палочки. Однако нет никаких доказательств контролируемого высвобождения, встроенный антибиотик высвобождается путем диффузии в соответствии с градиентом концентрации, это менее желательно, поскольку на профиль высвобождения могут влиять химические и физические условия в месте имплантации, которые являются уникальными для каждого пациента, что приводит к в повышенной вариабельности результатов, снижении эффективности и предсказуемости результата лечения.Патент США В US 9,180,137 B2 обсуждается костный цемент на основе сульфата кальция с добавлением антибиотиков.

Другие попытки доставить антибиотики к инфицированному месту включали предварительное смешивание препарата с фибриновым клеем. Предполагается, что фибриновый клей служит средством доставки, доставляющим лекарство в инфицированный участок и удерживающим его там, поскольку шарики захватываются гидрогелем. Кара и др. Смешали антибиотики (моксифлоксацин, ломефлоксацин, ванкомицин и цефтазидим) с фибриновым клеем и измерили радиус ингибирования на чашках Петри, покрытых различными штаммами бактерий.Лекарства элюировались до 72 часов, и элюирование показало не кинетику нулевого порядка, а скорее в соответствии с градиентом концентрации — большинство лекарств высвобождались в течение первых 24 часов. Тредвелл и др. Смешали цефазолин с фибриновым клеем. Цефазолин высвобождался контролируемым образом в течение 2 дней, при этом большая часть высвобождалась в течение первого дня. Кэшман и др. Смешали антибиотики цефазолин, фузидиевую кислоту или 5-фторурацил с тканевым герметиком Vitagel (фибриновый клей с добавлением микрофибриллярного коллагена).Препараты отпускались контролируемым образом в течение 2-4 дней. Приведенные выше примеры демонстрируют, что, когда лекарство внедрено в фибриновый клей, оно диффундирует из матрицы в соответствии с градиентом его концентрации, а именно кинетикой первого порядка. Это связано с тем, что лекарственное средство намного меньше пор фибринового клея и большинства других гидрогелей, поэтому оно свободно диффундирует.

Penn-Barwell et al. Протестировали биорассасывающийся фосфолипидный гель, обозначенный DFA-02, содержащий 1,88% ванкомицина и 1,68% гентамицина по весу, на модели открытого перелома на крысах, зараженных Staphylococcus aureus.Результат был лучше, чем у шариков из ПММА, содержащих те же препараты. Однако концентрации обоих антибиотиков быстро упали в течение первых 48 часов.

Местная доставка антибиотиков используется также для лечения инфекций мягких тканей. Например, коллагеновые губки, пропитанные гентамицином, были протестированы в качестве биоабсорбируемого носителя (CollaRx, Innocoll, Gallowston, Ирландия). Однако в неортопедическом клиническом рандомизированном контролируемом исследовании у группы губок был более высокий уровень инфицирования области хирургического вмешательства, и предполагалось, что антибиотики элюировались быстрее, чем губка разлагалась, оставляя инородный материал в ранах без антибиотиков (Bennett-Guerrero et al. ).

Для эффективной местной антибиотикотерапии было бы лучше добиться жесткого контроля над высвобождением. Высвобождение с кинетикой нулевого порядка является золотым стандартом высвобождения лекарства. Одним из способов достижения контролируемого высвобождения является инкапсулирование лекарственного средства в микрочастицы (MP), изготовленные из разлагаемых гидрофобных материалов, таких как PLGA (полимолочная гликолевая кислота) или PCL (поликапролактон). Гидрофильное лекарство должно пройти через гидрофобную матрицу на своем пути из MP, что замедляет его растворимость и диффузию, что приводит к высвобождению кинетики нулевого порядка, т.е.е. постоянная скорость высвобождения с течением времени.

Setterstrom et al. (Патент США № 6,410,056) разработали МП PLGA, содержащие ампициллин или цефазолин, для лечения различных моделей инфекции у крыс, включая модель инфекции раны мягких тканей крысы и модель фиксации фракции крыс, инокулированных Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes или E. coli.

Проблема использования шариков для лечения локальных инфекций заключается в том, как удержать их на целевом участке без миграции оттуда.Из-за своего небольшого размера гранулы будут иметь тенденцию мигрировать, поэтому эффективное количество антибиотика будет уменьшено. Один из подходов заключается в том, чтобы хирург сжал шарики в компактную массу с помощью хирургического инструмента. Например, Гарвин и др. Учат использовать нагруженные гентамицином микросферы PLGA для лечения остеомиелита на модели собаки. Однако микросферы были сжаты перед имплантацией до имплантата прямоугольной формы 5 × 15 миллиметров, что предотвратило миграцию отдельных MP от места дефекта.Недостатком этого подхода является то, что сжатие уменьшает эффективную площадь поверхности MP, что влияет на профиль высвобождения лекарственного средства. Кроме того, сжатие шариков в пространство или полость требует времени, а способность шариков проникать в узкие щели, например, в кости, особенно с крупными частицами, ограничена.

Лечение инфекций мягких тканей всегда было проблемой из-за недоступности антибиотиков, вводимых перорально или парентерально, для инфицированного участка или из-за токсичности, связанной с введением высоких доз антибиотиков, необходимых для лечения инфекций.Инфицированные язвы диабетической стопы (DPI) являются хорошим примером инфекций мягких тканей, которые трудно лечить эффективно, а существующие методы лечения не обеспечивают адекватных средств длительного лечения. Частично это связано с хроническим характером раны и постоянством инфекции, которая усугубляется такими факторами, как нарушение заживления ран у пациентов с диабетом и геометрические размеры язв, которые во многих случаях являются глубокими и туннельными. Последнее делает используемые в настоящее время методы лечения, такие как марли, повязки и повязки, менее эффективными, поскольку их площадь контакта с раной ограничена ее верхней внешней частью.

Эдвардс и др. Провели оценку нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по лечению язв диабетической стопы (DFU) и пришли к выводу, что гидрогели значительно более эффективны, чем марля или стандартное лечение при заживлении язв диабетической стопы. Некоторые группы пошли дальше этого подхода и разработали инъекционные гидрогели, которые следует вводить в глубину раны. Marston и др. Лечили пациентов с хронической DFU инъекционным матриксом на основе свиного коллагена и сообщили о 72% -ном уменьшении размера раны через 2 недели после инъекции.Campitiello et al. Лечили 18 пациентов с туннельными или полыми язвами инъекционным матриксом, состоящим из сшитого коллагена и гликозаминогликана, который образует гель в организме. По словам авторов исследования, у 89% пациентов отмечена полная регенерация раны.

Антибактериальные препараты комбинируются в сухих матрицах, а также для лечения инфекций мягких тканей. Например, Gentamicin Surgical Implant и CollaRx Gentamicin Topical (Innocoll Pharmaceuticals) представляют собой продукты, изготовленные из коллагеновой губки, содержащей гентамицин, рекомендованные для использования при инфекциях в области хирургического вмешательства и инфекциях диабетической стопы (DFI), соответственно. Клиническое исследование 56 рандомизированных пациентов с DFI показало некоторые начальные хорошие результаты у пациентов, которые лечились коллагеновой губкой, пропитанной гентамицином, по сравнению с губкой с плацебо и без губки (Lipsky et al, 2012). Однако гораздо более крупное исследование фазы 3 с этой губкой (теперь называемое COGENZIA) не достигло статистической значимости в улучшении клинического излечения при инфекциях диабетической стопы (DFI). Аналогичный продукт, COLLATAMP G, представляет собой лиофилизированный бычий коллагеновый матрикс типа I, пропитанный гентамицином, и показан при инфекциях в области хирургического вмешательства.На веб-сайте производителя показан профиль высвобождения лекарственного средства, и ясно, что профиля контролируемого высвобождения антибиотиков не было, и что препарат был выше МПК только в течение 7 дней. Эти ограничения часто требуют замены продуктов до нескольких раз в день, чтобы поддерживать уровень препарата выше МПК в течение длительного времени.

Уровень техники не предлагает решения проблемы локализованного лечения антибиотиками, которое обеспечивает как отличную площадь поверхности для высвобождения лекарства, так и контроль над временем и местом такого высвобождения.Хотя наличие большого количества маленьких шариков обеспечивает отличную площадь поверхности, шарики имеют тенденцию мигрировать от обрабатываемого участка. Имплант большего размера, который удерживает шарики в ткани-мишени, решает проблему миграции шариков, но уменьшает эффективную площадь поверхности для высвобождения, а также может привести к тому, что некоторые ткани останутся необработанными.

Настоящее изобретение преодолевает эти недостатки предшествующего уровня техники, предлагая композицию и способ для локализованного лечения ткани с контролируемым высвобождением лекарственного средства, которые содержат фиксированные шарики в матрице гидрогеля.Матрица предпочтительно представляет собой поперечно-сшитый желатин, который поперечно сшивается in situ, хотя необязательно может использоваться другая матрица, которая также может быть поперечно сшитой in situ. Не желая ограничиваться закрытым списком преимуществ, фиксация предотвращает миграцию шариков и сохраняет их площадь поверхности, в то время как сами шарики обеспечивают средства для контролируемого высвобождения лекарственного средства. Предпочтительно контролируемое высвобождение лекарственного средства также является длительным.

Композиция включает инкапсуляцию лекарственного средства в полимерные микрочастицы для достижения кинетики высвобождения нулевого порядка и встраивание этих частиц в гидрогель, чтобы обеспечить легкий доступ к инфицированному месту благодаря их инъекционной способности, а также предотвращение их миграции из инфицированного участка из-за к фиксации гидрогеля к ткани-мишени.Этот подход диспергирования частиц в гидрогелях был назван различными исследовательскими группами «сливовым пудингом» и считается подмножеством композитных гелей. Кроме того, сам гидрогель предпочтительно имеет следующие свойства для достижения этой цели: биосовместимость, способность к инъекциям, разлагаемость (в течение периода времени, превышающего желаемый период высвобождения), не влияющий на активность инкапсулированного лекарственного средства и способствующий росту клеток. Кроме того, гидрогель предпочтительно проявляет биоадгезивные свойства, поскольку ожидается, что адгезия к ткани продлит время пребывания микрочастиц в инфицированном участке.Другим желаемым свойством является эластичность, поскольку хрупкий гидрогель может разрушаться или подвергаться механической эрозии, что ограничивает эффективность обработки.

Композиция преодолевает недостатки предыдущих подобных попыток «сливового пудинга», обеспечивая подходящий гидрогель для полимерной матрицы, который предпочтительно содержит поперечно-сшитый желатин. Желатин является поперечно-сшитым in situ, а не предварительно сшитым, что обеспечивает гораздо лучшую матрицу по причинам, более подробно описанным ниже.Кроме того, сама композиция предпочтительно является биоадгезивной, что увеличивает стабильность нанесения на локальную ткань.

Не было показано, что другие гидрогели подходят для такого комбинированного подхода. Например, фибриновый клей не является подходящим носителем для доставки лекарств, так как он быстро разлагается in vivo и обычно исчезает в течение нескольких дней, задолго до желаемой продолжительности высвобождения лекарства в 2-4 недели. В заявке

US 20110038946 описано использование инъекционных полиуретановых каркасов, содержащих PLEA MP с тобрамицином.Полиуретановые клеи не полностью биосовместимы, особенно когда они используются для инъекций, поскольку компоненты, а именно полиизоцианаты, могут диффундировать из вводимой массы до отверждения или в случае неполного отверждения.

Foox et al. Описывают использование желатин-альгинатного гидрогеля, сшитого EDC, для высвобождения антибиотиков. В матрицу загружали антибиотики (клиндамицин, офлоксацин, ванкомицин). Было обнаружено, что только клиндамицин инертен по отношению к реакции сшивания и не снижает прочность связывания биоадгезива.Это было интерпретировано как результат взаимодействия сшивающего агента EDC с карбоксильными группами, обнаруженного на офлоксацине и ванкомицине, и демонстрирует важность выбора инертного сшивающего агента для матрицы-носителя гидрогеля. 100% клиндамицина, содержащегося в геле, высвобождалось через 4 часа, что снова демонстрирует неспособность желатиновых гидрогелей удерживать встроенные лекарства без какой-либо инкапсуляции в полимерные микрочастицы. В заявке

WO2014196943 описано использование инъекционного гидрогеля, содержащего МП ванкомицина, встроенные в полоксамер.Полоксамеры являются наиболее широко используемыми полимерами с обратным термическим гелеобразованием, однако максимальная продолжительность высвобождения лекарства из гелевых систем полоксамеров ограничена притоком воды, которая разбавляет полимер ниже его критической концентрации гелеобразования, так что матрица теряет гелеобразные свойства (Hoare et al. al).

Желатин десятилетиями использовался в качестве биоматериала. Его безопасность, разлагаемость и биосовместимость была подтверждена многочисленными лабораториями по всему миру и основана на обширном накопленном клиническом опыте.В отличие от гидрогелей, изготовленных из синтетических полимеров, таких как упомянутые выше полоксамеры или ПЭГ, желатин обладает благоприятным тканевым ответом и способствует росту клеток, отчасти потому, что он содержит многочисленные последовательности Arg-Gly-Asp (RGD), которые являются сайтами прикрепления клеток. признается многими интегринами. Механические свойства желатиновых гидрогелей можно улучшить за счет сшивания физическими, химическими или ферментативными способами. Следует отметить ферментативное сшивание желатина, индуцированное микробной трансглутаминазой, как описано, например, в U.С. Пат. №№ 8,367,388 и 9,017,664, оба принадлежат совместно с настоящей заявкой, и оба включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы они были полностью изложены в данном документе. Этот тип сшивающего агента более безопасен в использовании, чем обычные средства сшивания, то есть глутаральдегид или формальдегид.

Еще одно преимущество сшитых желатиновых гидрогелей в качестве носителей для доставки лекарств состоит в том, что они являются инъекционными, и их степень сшивания может регулироваться, чтобы обеспечить индивидуальную скорость разложения, в отличие от фибринового клея, который является биосовместимым, но разлагается в течение нескольких дней. что делает его непригодным для многих приложений, где требуется элюировать лекарство на зараженном участке в течение более длительного периода. Наконец, сшитый гидрогель желатина обладает благоприятными механическими свойствами, которые необходимы для обеспечения оптимальных характеристик в месте имплантации. Во-первых, желатин по своей природе является биоадгезивным и демонстрирует липкость к различным тканям. Сила связывания желатина с тканями обусловлена ​​функциональными химическими группами на поверхности ткани (например, лизинами), которые могут взаимодействовать с аналогичными химическими группами на молекуле желатина благодаря ван-дер-ваальсовым и водородным связям. Сшивание желатина дополнительно способствует прочности сцепления с тканями в результате ковалентных связей, образованных между вышеупомянутыми химическими функциональными группами.Сшивание также увеличивает когезионные связи между цепями желатина за счет образования межмолекулярных ковалентных мостиков. Это способствует когезионной прочности матрицы и результирующей прочности на растяжение или сжатие. Сочетание адгезионной прочности и когезионной прочности гарантирует, что гидрогель остается прикрепленным к инфицированному участку-мишени в течение времени, необходимого для доставки лекарственного средства. В целом, вышеизложенное предполагает, что сшитые желатиновые матрицы идеальны для приложений доставки лекарств, если сшиты in situ.

Патент США. В US 8,138,157 описаны микрочастицы, содержащие антибиотик (например, сделанные из PLGA) в геле, который, как описано, сделан из Floseal (который содержит желатин). Однако Floseal состоит из предварительно сшитых гелевых частиц. Не существует процесса отверждения, при котором образуется гель на месте, поэтому отдельные частицы геля не сливаются в непрерывную гелевую матрицу. Следовательно, любые частицы, выделяющие лекарственное средство, присутствующие в составе, могут мигрировать из области лечения, в отличие от ситуации с сшитой in situ желатиновой матрицей.Кроме того, Floseal показан как кровоостанавливающее средство. Нет никаких доказательств того, что он ведет себя как клей или биоадгезив, поэтому не ожидается, что он будет подходящим для использования в приложениях доставки лекарств, где матрица-носитель лекарственного средства должна прилипать к ткани в месте доставки мишени. Кроме того, этот патент не предоставляет никаких экспериментальных доказательств, указывающих на эффективность этого раствора.

Было бы выгодно комбинировать каркас или матрицу, способствующие заживлению ран, со свойствами выделения лекарственного средства, например.грамм. антибиотики для искоренения инфицированных глубоких туннельных или полостных язв. Cerament G или Cerament V элюируют гентамицин и ванкомицин, соответственно, но состоят из костного цемента и поэтому не подходят для восстановления мягких тканей. Существует несколько коммерческих повязок и гелей для местного применения с антимикробной активностью на основе антисептических агентов (например, ионов серебра, йода и PHMB) или антибиотиков (например, бацитрацина, мупироцина, ретапамулина против грамположительных бактерий; неомицина и сульфадиазина серебра против грамотрицательных бактерий. .Однако эти местные агенты не обладают свойствами контролируемого высвобождения лекарств и, кроме того, состоят из синтетических полимеров с небольшой биологической активностью или без нее. Систематический обзор противомикробных препаратов для лечения хронических ран (язвы диабетической стопы, пролежни, хронические язвы ног и т. Д.) Пришел к выводу, что немногие системные агенты улучшают результаты (Lipsky et al, 2014). Следовательно, усовершенствование системы нанесения и доставки, несомненно, принесет пользу при лечении таких хронических ран.

Изобретение здесь описано только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи.С конкретной ссылкой на чертежи в деталях, следует подчеркнуть, что детали, показанные в качестве примера и в целях иллюстративного обсуждения предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, представлены только для того, чтобы предоставить то, что предполагается наиболее полезное и понятное описание принципов и концептуальных аспектов изобретения. В связи с этим не делается попыток показать структурные детали изобретения более подробно, чем это необходимо для фундаментального понимания изобретения, описание, взятое вместе с чертежами, делает очевидным для специалистов в данной области техники, как несколько форм изобретения могут быть реализованы на практике. На чертежах:

ФИГ. 1A-1C показывают высвобождение антибиотических препаратов in vitro;

РИС. 2 показано высвобождение ципрофлоксацина MP, встроенного в ферментативно сшитую желатиновую матрицу;

РИС. 3A-3C демонстрируют антимикробную активность сшитого гидрогеля желатина, содержащего MPs с гентамицином или ванкомицином, заключенными в MPs; и

фиг. 4 показаны механические испытания ферментативно сшитых гидрогелей желатина.

РИС. 5 показано распределение по размеру трех разных препаратов гранул PLGA, содержащих разные антибиотики.

Настоящее изобретение, по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, включает матрицу из сшитого желатинового гидрогеля, содержащую микрочастицы. Частицы содержат лекарство. Лекарственное средство высвобождается из микрочастиц, например, но без ограничения, необязательно, по механизму диффузии или эрозии. Скорость высвобождения определяется в первую очередь материалом, из которого состоит микрочастица, но также и другими параметрами, такими как тип лекарственного средства, его растворимость, количество инкапсулированного лекарственного средства. Продукт предпочтительно является инъекционным и подвергается отверждению на месте, которое за счет присущей ему адгезии к тканям фиксируется на целевой ткани или анатомически определенном пространстве, таком как полость или щель.

Желатиновая матрица разлагается, поддается инъекции и биосовместима. Желатин предпочтительно получают из свиной кожи типа А, но его также можно изготавливать из бычьего или рыбного желатина. Желатин предпочтительно имеет поседение 100-300, более предпочтительно 250-300, но необязательно 100-250.

Желатиновая матрица может быть необязательно ферментативно сшита с использованием трансглутаминазы, предпочтительно из микробного источника, но также необязательно с использованием трансглутаминазы млекопитающих, например.грамм. трансглутаминаза печени свиньи, фактор Xiii и т. д.

Необязательно, желатиновая матрица может быть сшита с использованием химического сшивающего агента, такого как глутаральдегид или EDC.

Микрочастицы производятся с использованием методов, известных специалистам в данной области. Неограничивающие примеры включают метод одной эмульсии, метод двойной эмульсии, полимеризацию (нормальную или межфазную), коацервацию с разделением фаз, распылительную сушку и экстракцию растворителем (например, см. Bansal et al.).

Микрочастицы содержат один или несколько биосовместимых полимеров.Неограничивающие примеры таких биоразлагаемых полимеров включают алифатические полимеры (например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полицитоновую кислоту, полималевую кислоту, поликапролактон), поликарбонаты (например, полиэтиленкарбонат, полиэтиленпропиленкарбонат) и полиаминокислоты (например, поли-γ-бензил-L -глутаминовая кислота, поли-L-аланин, поли-γ-метил-L-глутаминовая кислота). Эти полимеры могут быть гомополимерами, сополимерами 2 или более мономеров или смесью полимеров. Они также могут быть в форме соли.

Полимолочная кислота может быть представлена ​​следующей структурной формулой:

, где n, например, может быть любым подходящим целым числом от 10 до 250. Полимолочную кислоту можно получить любым способом, известным в данной области техники. Например, полимолочная кислота может быть получена из молочной кислоты и / или из одного или нескольких из D-лактида (т.е. дилактона или циклического димера D-молочной кислоты), L-лактида (т.е. дилактона или циклического димера). L-молочной кислоты), мезо D, L-лактид (т.е. циклический димер D- и L-молочной кислоты) и рацемический D, L-лактид (рацемический D, L-лактид содержит смесь 1/1 D- и L-лактид). Необязательно полимер полимолочной кислоты включает поли (L-молочную кислоту), поли (D, L-молочную кислоту) или поли (D-молочную кислоту).

Полигликолевая кислота может быть представлена ​​следующей структурной формулой:

, где n, например, может быть любым подходящим целым числом от 10 до 250.

Поликапролактон имеет следующую структуру:

где n, например, может быть любым. подходящее целое число от 10 до 250.

Сополимеры полимолочной гликолевой кислоты имеют следующую структурную единицу, которая предпочтительно повторяется подходящее количество раз, например от 10 до 250 раз:

Другие неограничивающие примеры подходящих биосовместимых полимеров это полистирол, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиамиды, полиаминокислоты, силиконовые полимеры, полиуретаны и т. д.

Среди этих полимеров особенно предпочтительными для использования в этом изобретении являются сополимеры PLA (полимолочная кислота), PGA (полигликолевая кислота) и PLGA (полимолочная гликолевая кислота), необязательно при соотношении молочной кислоты к гликолевой кислоте в сополимере от 20: От 80 до 80:20. Альтернативно полимер представляет собой поликапролактон.

Размер MP (микрочастиц) может варьироваться от 0,5 до 50 микрон.

MP, содержащий лекарственное средство, может быть диспергирован в желатиновом компоненте, ферментном компоненте или обоих компонентах жидкого препарата сшитого желатина.Количество MP в конечном составе находится в диапазоне от 1 до 50 мг / мл, предпочтительно от 5 до 40 мг / мл, более предпочтительно от 10 до 30 мг / мл.

Диспергирование MP в одном или нескольких компонентах желатиновой матрицы может быть выполнено во время производства продукта или перед использованием в операционной. В первом случае МП смешивают с одним из компонентов и хранят до использования. Поскольку в водной среде инкапсулированное лекарственное средство начнет диффундировать из MP, и поскольку PLGA подвергается гидролизу в водной среде, компонент, содержащий MP, лучше хранить при низкой температуре, охлажденным или замороженным.

В качестве альтернативы МП хранят сухими и восстанавливают желатином или ферментным компонентом непосредственно перед использованием, чтобы сохранить стабильность МП. Существует множество технических решений для восстановления сухого порошка в жидком составе, и они должны быть известны специалистам в данной области. Например, RISPERDAL® CONSTA® (рисперидон) для инъекций длительного действия представляет собой комбинацию микросфер с пролонгированным высвобождением для инъекций и разбавителя для парентерального применения. Микросферы поставляются в сухом виде во флаконе и восстанавливаются с помощью поставляемого разбавителя перед инъекцией внутрь шприца.В качестве альтернативы микросферы можно восстановить с помощью разбавителя во время сборки одного шприца без необходимости переноса между шприцем и флаконом. Примером является Lupron Depot (ацетат лейпролида для депо-суспензии для лечения рака простаты), который поставляется в виде предварительно заполненного двухкамерного шприца. Этот шприц содержит порошкообразные микросферы, которые при смешивании с разбавителем превращаются в суспензию. Затем суспензия вводится в виде однократной внутримышечной (IM) инъекции. Третий вариант — смешивание путем присоединения шприца, содержащего разбавитель, и шприца, содержащего частицы МИП, и пропускания содержимого между шприцами несколько раз для получения гомогенной суспензии.Примером этого варианта является ЭЛИГАРД для инъекций (ацетат лейпролида для инъекционной суспензии).

Согласно, по меньшей мере, некоторым вариантам осуществления, время элюирования лекарственного средства регулируется таким образом, чтобы лекарственное средство элюировалось из микрочастиц в течение 2-6 недель, предпочтительно 2-5 недель и более предпочтительно 2-4 недели, что является периодом времени. требуется для искоренения бактериальной инфекции в качестве неограничивающего примера.

Теперь описываются различные необязательные, неограничивающие примерные варианты осуществления, которые необязательно также могут быть объединены друг с другом и / или с любым другим вариантом осуществления или реализацией, как описано в данном документе.Согласно одному варианту осуществления желатиновый герметик, содержащий МЧ, выделяющие лекарственное средство, вводят в полость, образованную в костях, после удаления инфицированной костной ткани в случае остеомиелита. После нескольких минут для лечения хирург проверяет, загустел ли состав и затвердел, прежде чем продолжить операцию или закрыть рану. Пример 1 ниже показывает, что 3 различных антибиотических препарата, инкапсулированных в микрочастицы PLGA, высвобождаются контролируемым образом, следуя кинетике нулевого порядка после первоначального всплескового высвобождения.PLGA MP, содержащий ципрофлоксацин, был встроен в сшиваемую желатиновую матрицу in situ, и скорость высвобождения была несколько ниже, чем у одного MP, в результате дополнительного диффузионного барьера, но, тем не менее, высвобождение контролировалось с помощью кинетики нулевого порядка, и лекарство элюировалось в течение 2 недель, что является периодом времени, необходимым для искоренения бактериальной инфекции.

Инкапсулированное лекарственное средство может необязательно содержать один или несколько из антибиотиков, анальгетиков, противовоспалительных или противоопухолевых лекарственных средств.

Для всех нижеперечисленных антибиотиков необязательно введение может осуществляться в виде их фармацевтически приемлемых солей или гидратов и / или комбинаций таких антибиотиков.

Неограничивающие примеры антибиотиков включают: аминогликозидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, ансамицины, карбацефемы, карбапенемы, цефалоспорины, макролиды, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфонамиды, тетрациклины, их смеси нитрофимидазолинзоламидов и нитрозолинзоламидов.

Неограничивающие примеры аминогликозидных антибиотиков включают в себя этиицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, дибекацин, канамицин, арбекацин, сагамицин, изопамицин, сизомицин, неомицин, паромицин, фармацевтически приемлемые соли стрептомициномицина или спектиномицин гидраты и их комбинации.

Неограничивающие примеры гликопептидных антибиотиков включают ванкомицин, авопарцин, ристоцетин, тейкопланин, телаванцин, рамопланин и декапланин, производное ванкомицина, авопарцина, ристоцетина или тейкопланина, фармацевтически приемлемые соли или гидраты, а также их комбинации.

Неограничивающие примеры антибиотиков карбацефема включают лоракарбеф.

Неограничивающие примеры карбапенемных антибиотиков включают эртапенем, меропенем, имипенем / циластатин, панипенем, биапенем и тебипенем.

Неограничивающие примеры цефалоспориновых антибиотиков включают цефадроксил, цефацетрил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефалефазолин, цефазедон, цефалефазолин цефузонам, цефметазол, цефотетан, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, цефтобипрол и цефокситин.

Неограничивающие примеры макролидных антибиотиков включают азитромицин, кларитромицин, эритромицин, фидаксомицин, диритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, спектиномицин, телитромицин и спирамицин.

Неограничивающие примеры антибиотиков пенициллина включают амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин, пиперациллин и типерациллин.

Неограничивающие примеры хинолоновых антибиотиков включают ципрофлоксацин, эноксацин, гатифиоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, темпафлоксацин, спарфлоксацин и спарфлоксацин.

Неограничивающие примеры сульфонамидных антибиотиков включают мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфанилимид, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм-сульфаметоксазол и котримоксазол.

Неограничивающие примеры тетрациклиновых антибиотиков включают доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин.

Неограничивающие примеры других подходящих антибиотиков включают азтреонам, монобактамный антибиотик, антибиотики амфеникола, такие как хлорамфеникол и тиамфеникол; этамбутол, фосфомицин, изониазид, линезолид, мупироцин, платенсимицин, пиразинамид, хинупристин / далфопристин, дапсон, клофазимин и триметоприм.

Неограничивающие примеры линкозамидных антибиотиков включают линкомицин, клиндамицин и пирлимицин.

Неограничивающие примеры ансамициновых антибиотиков включают рифампицин.

Неограничивающие примеры нитрофурановых антибиотиков включают фуразолидон, нитрофурантоин, нифурфолин, нифуроксазид, нифурхиназол, нифуртоинол, нифурзид, нитрофурал, ранбезолид, фуралтадон, фуразидин, нифурател и нифуртимотел.

Неограничивающие примеры нитроимидазольных антибиотиков включают метронидазол, тинидазол, ниморазол, диметридазол, претоманид, орнидазол, мегазол, азанидазол, бензнидазол.

Неограничивающие примеры противораковых антибиотиков включают гелданамицин, гербимицин, блеомицин.

В некоторых случаях может потребоваться инкапсулировать в микрочастицы лекарства, которые нерастворимы или плохо растворимы в водной среде и поэтому не подходят для инкапсулирования с использованием наиболее распространенных методов, известных в данной области, таких как двойная эмульсия W / O / W. . Плохая растворимость в воде приведет к низкой эффективности капсулирования. Например, липофильные молекулы лекарственных средств, такие как стерины и стероиды, например. грамм. противовоспалительный препарат гидрокортизон не растворяется в воде. Бензокаин — местный анестетик с очень низкой растворимостью в воде. Кислотные или основные лекарственные средства в форме свободной кислоты или свободного основания плохо растворимы, например ципрофлоксацин в форме свободного основания нерастворим в воде, в то время как соль гидрохлорида растворима. В этом случае микрочастицы будут получены альтернативными способами, известными специалисту в данной области, такими как эмульсия масло / вода, эмульсия масло / масло, метод твердого вещества / масла / воды, распылительная сушка и многое другое.

Содержание лекарственного средства необязательно составляет 5-50% от веса микрочастиц; в качестве альтернативы содержание полимера составляет 50-95% от веса микрочастиц. Предпочтительно содержание лекарственного средства составляет от 5 до 30%, а более предпочтительно от 5 до 15% от веса микрочастиц.

В другом варианте осуществления к желатиновой матрице можно добавлять остеокондуктивные материалы, чтобы вызвать образование вновь сформированной кости за счет облегчения инфильтрации клеток, отложения матрикса и прикрепления клеток в полости, которая в конечном итоге заменит гидрогель. Пример 4 показывает анализ механических свойств сшитых желатиновых матриц, которые включают гидроксиапатит (НА), по сравнению с контрольной матрицей без НА. Добавление ГК не ингибировало сшивание желатина трансглутаминазой, однако изменяло механические свойства желатиновой матрицы и делало ее более эластичной.

В другом варианте осуществления сшитая желатиновая матрица, содержащая МП с антибиотиками, используется в профилактических целях, например, в ортопедических реконструктивных операциях, где используются устройства внутренней фиксации (например,грамм. пластины, стержни, гвозди, винты) или при полной замене коленного / тазобедренного суставов. Эти операции сопряжены с высоким риском заражения, поэтому нанесение желатинового гидрогеля с антибиотиком на участки с высоким риском инфицирования (например, граница раздела имплантата и кости, шероховатые поверхности и т. Д., Склонные к колонизации биопленкой). В другом варианте осуществления, желатиновый гидрогель, выделяющий антибиотик, может быть помещен внутри и вокруг грыжевых сеток, которые подвержены загрязнению, и вокруг фиксирующих швов или кнопок, используемых для фиксации грыжевой сетки к ткани.

Желатиновые гидрогели, выделяющие лекарственные средства, можно распылять на внешнюю поверхность имплантатов для обеспечения контролируемого высвобождения соответствующего лекарственного средства. Например, сшитый гидрогель желатина можно использовать для покрытия сосудистого стента и для высвобождения антипролиферативных агентов, таких как паклитаксел.

Желатиновые гели, выделяющие антибиотики, могут использоваться также для лечения и профилактики мягких тканей, например диабетические язвы стопы, трансплантаты аорты и кожи.

В еще одном варианте осуществления желатиновый гидрогель, выделяющий антибиотик, может быть изготовлен в виде сухого препарата и использоваться в виде пленки или пены.Эта форма имеет то преимущество, что микрочастицы, содержащие лекарственное средство, уже встроены в сшиваемую желатиновую матрицу, поэтому можно избежать стадии восстановления путем ресуспендирования. Для вспененных сухих композиций MP могут быть объединены во время производства сухих композиций или после стадии сушки. В процессе производства МП могут быть добавлены либо к раствору желатина, либо к раствору фермента, либо к влажной пене с последующей сушкой вымораживанием влажной пены. Как вариант, МП можно распылить или посыпать уже высохшей пеной.MP будут прилипать к поверхности пены за счет электростатических сил или сил Ван-дер-Ваа. В качестве альтернативы, смешивание MP с летучим неводным растворителем, который не растворяет полимерные MP, позволяет распылять суспензию MP на внешней поверхности пены, где MP будут оставаться прикрепленными к этой поверхности за счет капиллярных сил. . Интеграция элюирующих лекарственное средство MP в пленку представляет собой простой процесс, при котором MP смешивают с желатиновой матрицей в жидкой форме, отливают в подходящую форму и дают высохнуть.

Сухая пленка или пена с лекарственным покрытием может использоваться в качестве повязки для лечения ожогов (например, с элюированием антибиотиками), для заживления ран, в качестве противовоспалительного или противофиброзного лечения (например, с элюированием НПВП), в качестве кровоостанавливающего средства (например, с элюированием факторов свертывания крови) ) и т. д.

Гидрогель, выделяющий антибиотики, можно использовать для восстановления мягких тканей. Например, для лечения инфицированных язв диабетической стопы (DFI), особенно туннельных язв стопы неправильной формы, инъекционный матрикс имеет преимущество перед устройством в форме губки или листа, как объяснено выше.Матрица будет вводиться для заполнения туннельной раны, чтобы максимально увеличить площадь контакта между стенками раны и матрицей, чтобы облегчить диффузию лекарственного средства из матрицы в инфицированное ложе раны. В то же время желатиновая матрица будет служить каркасом для регенерации тканей. Это основано на сходстве желатина с коллагеном, который является основным компонентом внеклеточного матрикса. Другим компонентом являются GAGS, которые можно имитировать, добавляя полисахариды, такие как хитозан или гиалуроновая кислота.

Пример 1 показывает in vitro высвобождение антибиотических препаратов [гентамицина (фиг.1 a ), ванкомицина (фиг.1 b ) и ципрофлоксацина (фиг. 1 c )] из микрочастиц в буфер PBS. Как показано, вначале происходило резкое высвобождение, за которым следовала более медленная и постоянная скорость высвобождения, которая следовала кинетике нулевого порядка от 21 дня до по крайней мере 30 дней.

Полимеры PLGA (50:50), Resomer RG 503 H были приобретены у Evonik Industries. Ципрофлоксацин HCl, ванкомицин HCl, сульфатная соль гентамицина, поливиниловый спирт (PVA, MW ~ 31000), дихлорметан (DCM), парафиновое масло, ацетонитрил (ACN), Span 80, гексан, одноосновный дигидрат фосфата натрия, NaOH, нингидрин, PBS, Muel Бульон Хинтона и агар LB были приобретены у Sigma Aldrich.Все материалы использовались в том виде, в котором они были получены.

Гранулы PLGA, инкапсулированные ванкомицином / ципрофлоксацином, получали методом испарения растворителя с двойной эмульсией вода-в-масле-в-масле (W / O1 / O2). Вкратце, 25 мг ципрофлоксацина или 50 мг ванкомицина растворяли в 1 мл воды (W) и 500 мг PLGA растворяли в 5 мл смеси DCM: ACN (1: 1) (O1). После заливки W-фазы в O1-фазу проводили эмульгирование в течение 1 мин на вортексе. Первую эмульсию W / O1 постепенно диспергировали в 100 мл парафинового масла, содержащего 1% Span 80 (O2), с использованием шприца на 10 мл и иглы 21G.Во время добавления проводили эмульгирование с помощью магнитной мешалки. Эту эмульсию W / O1 / O2 перемешивали в течение ночи для полного испарения растворителя и затвердевания микросфер.

Твердые микросферы выделяли фильтрованием через бумажный фильтр (Whatman № 1), трижды промывали гексаном и трижды дистиллированной водой для удаления некапсулированного лекарственного средства. Микросферы сушили в вакууме при 35 ° C в течение ночи.

Инкапсулированные гентамицином гранулы PLGA получали методом испарения растворителя с двойной эмульсией вода-в-масле-в-воде (WO1 / W2).Вкратце, 25 мг гентамицина растворяли в 250 микролитрах воды (W1) и 500 мг PLGA растворяли в 5 мл DCM (O). После вливания фазы W1 в фазу O эмульгирование проводили в течение 1 мин на вортексе. Первую эмульсию W1 / O постепенно диспергировали в 100 мл 1% (мас. / Об.) Водного раствора ПВС (W2) с помощью шприца на 10 мл и иглы 21G. Во время добавления проводили эмульгирование с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax (T-18, IKA). Эту эмульсию W1 / O / W2 перемешивали в течение ночи для полного испарения растворителя и затвердевания микросфер.Твердые микросферы собирали центрифугированием при 10000 g в течение 10 мин и трижды промывали дистиллированной водой для удаления неинкапсулированного лекарственного средства. Микросферы сушили в вакууме при 35 ° C в течение ночи.

Количество антибиотика определяли путем растворения 20 мг гранул в 1 мл 1 M NaOH при 37 ° C. После полного растворения добавляли 1 мл 1M HCl для нейтрализации pH. Концентрации ципрофлоксацина и ванкомицина определяли с помощью спектрофотометра при 275 и 280 нм соответственно.Смесь 1 M NaOH и 1 M HCl (1: 1) использовали в качестве холостого опыта.

Концентрацию гентамицина определяли колориметрическим анализом: 0,5 мл раствора гентамицина смешивали с 0,35 мл натрий-фосфатного буфера (50 мМ, pH 7,4) и 0,15 мл 1,25% раствора нингидрина. Реакция протекала при 95 ° C в течение 15 минут, а затем пробирки охлаждали на бане с ледяной водой в течение 10 минут. УФ-видимые спектры в диапазоне длин волн 200-700 нм измеряли с использованием смеси нингидрина и соответствующего буферного раствора в соответствующих концентрациях в качестве холостых проб.Концентрацию гентамицина рассчитывали при максимальном поглощении (λmax ~ 315 нм).

Содержание лекарства и эффективность инкапсуляции рассчитывались следующим образом:

Содержание лекарства (%) = (Концентрация лекарства в смеси NaOH: HCl [мг / мл] * 2 мл) / (Масса гранул [мг]) * 100

Теоретическое содержание лекарственного средства (%) = (Начальная масса лекарственного средства) / (Начальная масса полимера) * 100

Эффективность инкапсуляции (%) = (Фактическое содержание лекарственного средства) / (теоретическое содержание лекарственного средства) * 100

Шарик Распределение размеров капсулированных с лекарством микросфер PLGA исследовали с помощью микроскопа: каждый объектив микроскопа был предварительно откалиброван с использованием предметного стекла, содержащего линейку размером 1 мм, разделенную на интервалы 10 мкм (микроскоп и аксессуары от Delta-Pix Company ). средние диаметры шариков были рассчитаны путем ручного измерения диаметров по меньшей мере 20 шариков из различных областей микроскопических изображений. Средний размер каждого препарата шариков показан на фиг. 5.

РИС. 5A показывает на левой панели: изображение под световым микроскопом микрочастиц PLGA, содержащих ципрофлоксацин; а на правой панели: распределение микрочастиц по размерам. ИНЖИР. 5B показывает на левой панели: изображение, полученное с помощью светового микроскопа, микрочастиц PLGA, содержащих ванкомицин; а на правой панели: распределение микрочастиц по размерам.ИНЖИР. 5C показывает на левой панели: изображение под световым микроскопом микрочастиц PLGA, содержащих гентамицин; а на правой панели: распределение микрочастиц по размерам.

Микросферы (25 мг гранул PLGA, инкапсулированных ципрофлоксацином, 80 мг гранул PLGA, инкапсулированных гентамицином, 40 мг гранул PLGA, инкапсулированных ванкомицином) помещали в стеклянные флаконы, заполненные 10 мл раствора (PBS для ванкомицина и PLGA, инкапсулированных в ципрофлоксацин). гранулы и натрий-фосфатный буфер для гранул PLGA, инкапсулированных гентамицином).Флаконы помещали в орбитальный шейкер-инкубатор при 37 ° C, где их встряхивали при 120 об / мин. Для ципрофлоксацина и ванкомицина один раз в день центрифугировали 1,5 мл суспензии и 1 мл супернатанта переносили в спектрофотометр для измерения концентрации лекарственного средства. Наконец, 1,5 мл суспензии возвращали обратно в стеклянные флаконы. Для гентамицина реакция с нингидрином необратима. 0,5 мл раствора заменяли каждый день свежим натрий-фосфатным буфером для поддержания постоянного объема.

В примере 2 показано высвобождение ципрофлоксацина из микрочастиц PLGA, внедренных в ферментативно сшитую желатиновую матрицу. Высвобождение лекарственного средства несколько медленнее. Когда МП были встроены в желатиновую матрицу по сравнению со свободными МП (фиг.2), это можно объяснить дополнительной диффузией, которая требуется от лекарственного средства внутри желатиновой матрицы после того, как оно элюируется из Депутаты. Захват микрочастиц в ферментативно сшитый гидрогель желатина выполняли следующим образом.

160 мг инкапсулированных ципрофлоксацином гранул PLGA добавляли к 2.7 гр ферментного раствора. Этот раствор смешивали с 5,0 г раствора желатина. 0,25 г смеси заливали в стеклянный сосуд, и отверждение происходило при 37 ° C в течение 15 минут. Во флакон добавляли 5 мл PBS для промывки геля. Добавляли еще 5 мл PBS, и флакон помещали в орбитальный шейкер-инкубатор при 37 ° C, где его встряхивали при 120 об / мин. Один раз в день 1,5 мл отвержденного гелевого экстракта центрифугировали и 1 мл супернатанта переносили на спектрофотометр для измерения концентрации лекарственного средства.После измерения 1,5 мл экстракта возвращали обратно в стеклянные флаконы. сшитый желатин без гранул отливали в соответствии с той же процедурой, и экстракт использовали в качестве холостого опыта.

В примере 3 показана антимикробная активность сшитого желатинового гидрогеля, содержащего МП с гентамицином или ванкомицином, заключенными в МП. Использовали бактерии Bacillus subtilis , которые служат модельным микроорганизмом для зерноположительных бактерий. Гели, которые инкубировали в физиологическом растворе в течение 14 дней, все еще содержали достаточно лекарственного средства, оставшегося в матрице, чтобы вызвать уничтожение бактерий, как можно видеть по кольцу вокруг геля, в анализе диффузии в агаре (Кирби-Бауэра) (фиг.3A) или концентрация элюированного лекарственного средства антибиотика, которая была значительно выше MIC на протяжении всего исследования (фиг. 3B). Данные представлены на фиг. 3С.

6 дисков 0,2 г сшитого желатина, содержащего 2% гранул PLGA, инкапсулированных ванкомицином / гентамицином, отливали в пластиковую форму диаметром 12 мм. После 15 мин отверждения при 37 ° C гели по отдельности помещали в стеклянный флакон, заполненный 1,5 мл натрий-фосфатного буфера. Флаконы помещали в инкубатор при 37 ° C. Через 1, 2, 4, 7, 11 и 14 дней гель извлекали и экстракт гидрогеля замораживали до испытания.

Антибактериальную активность экстрактов гидрогелевых дисков изучали с использованием метода микроразбавления (фиг. 3 b ). Планшеты были приготовлены в стерильных условиях. 100 мкл исследуемых материалов пипеткой вносили в первую колонку стерильного 96-луночного планшета. Во все остальные лунки добавляли 50 мкл физиологического раствора. Серийные разведения выполняли с помощью многоканальной пипетки. Наконечники были выброшены после использования, так что каждая лунка содержала 50 мкл исследуемого материала в последовательно убывающих концентрациях.Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл бульона Muller Hinton (MH), а затем 100 мкл бактериальной суспензии (приготовленной путем выращивания бактерий в бульоне MH до OD ₆₆₀ 0,1, затем разбавляли в 100 раз свежим MH).

На каждом планшете был набор контролей: колонка со всеми растворами, за исключением бактериального раствора с добавлением 50 мкл питательного бульона, и колонка без антибиотика. Два последних ряда использовали для определения MX: раствор гентамицина или ванкомицина с концентрацией 64 мг / мл и 60 мкг / мл соответственно добавляли в первые лунки и проводили серийные разведения. Планшеты готовили в двух экземплярах и помещали на ночь в орбитальный шейкер-инкубатор при 37 ° C, где выполняли горизонтальное встряхивание при 120 об / мин.

Через 24 часа оптическую плотность каждой лунки измеряли при 600 нм для определения присутствия или отсутствия бактерий. Самая низкая концентрация, при которой определялся непрозрачный цвет (OD 0,25), была принята за значение MIC.

3 диска сшитого желатина по 0,2 г, содержащих 2% гранул PLGA, инкапсулированных ванкомицином / гентамицином, отливали, как сообщалось ранее.Также были отлиты 3 дополнительных диска без шариков и использованы в качестве отрицательного контроля. В качестве положительного контроля использовали фильтры, содержащие 30 мкг антибиотиков (гентамицин или ванкомицин).

Гелевые диски с шариками и без них и фильтр, содержащий антибиотики, помещали в чашки с агаром LB, на которые равномерно распределяли 100 мкл суспензии бактерий. Чашки Петри помещали в орбитальный шейкер-инкубатор при 37 ° C, где выполняли горизонтальное встряхивание при 120 об / мин.

В примере 4 показаны механические испытания ферментативно сшитых гидрогелей желатина.К гелю добавляли гидроксиапатит, контрольную группу тестировали без гидроксиапатита (HA). Гели анализировали с использованием анализатора текстуры Instron, и для каждой группы определяли растягивающее напряжение и деформацию при разрыве (фиг. 4). Результаты показывают, что в присутствии ГК сшитый гель становился более эластичным, о чем свидетельствуют пониженный модуль Юнга и повышенная деформация при разрыве.

Материалы: желатин типа A (Gelita) Tween 20, раствор микробной трансглутаминазы 50 Ед / мл, частицы гидроксиапатита размером 5 микрон (Sigma Aldrich).

Процедура:

1,2 г TWEEN 20 разводили в 10 мл воды. Раствор перемешивали несколько минут. Этот раствор добавляли к 284,3 г воды и 57 г желатина при нагревании и перемешивании до полного растворения.

323 мг гидроксиапатита (10% от массы желатина) добавляли к 20 г предыдущего раствора желатин-твин. Конечные концентрации желатина, гидроксиапатита и твина 20 составляют 16%, 1,6% и 0,33% соответственно.

Дополнительный раствор готовили без гидроксиапатита и использовали в качестве контроля.

8 гелей в форме собачьей кости из каждого раствора отливали в формы с тефлоновым покрытием. Их помещали в инкубатор при 37 ° C на 30 минут, а затем переносили в чашку с 20 мл физиологического раствора на 24 часа.

Испытания напряжения-деформации при растяжении были проведены (Instron 3345) при 0,5 мм / сек при комнатной температуре на набухших образцах (фиг. 4). Измерения проводились до разрыва гелей. Модуль Юнга при растяжении, E, был определен по линейному наклону при удлинении от 10 до 30% кривой растяжения «напряжение-деформация».

• • Гарвин, К. Л. и др., «Имплантаты полилактидных / полигликолидных антибиотиков в лечении остеомиелита. Модель собаки »Circulation, The Journal of Bone and Joint Surgery, vol. 76, No. 10, pp. 1500-1506, 1994.
  • Kara, 2014, Фибриновый герметик как носитель для устойчивой доставки антибиотиков, Journal of Clinical and Experimental Investigations 5: 194-199.
  • Tredwell S., Использование фибриновых герметиков для локализованного контролируемого высвобождения цефазолина, Can J Surg, Vol.49, № 5, октябрь 2006 г.
  • Кэшман Дж. Д., Использование тканевых герметиков для доставки антибиотиков к ортопедическому хирургическому участку с титановым имплантатом, J Orthop Sci. 2013 Январь; 18 (1): 165-74:
  • Foox M. Ингибирование микробов in vitro, прочность связывания и клеточный ответ на новые адгезивы для мягких тканей, высвобождающие желатин-альгинатный антибиотик. Polym Adv Technol 2014; 25: 516-24
  • Margolis .J. и др., Заболеваемость диабетической язвой стопы и ампутацией нижних конечностей среди получателей Medicare, 2006–2008 гг., Агентство медицинских исследований и качества.

• • US 20110038946 Высвобождение антибиотика из инъекционных биоразлагаемых полиуретановых каркасов для ускоренного заживления переломов костей.
  • WO2014196943 Гелевые системы, содержащие микросферы ванкомицина для контролируемого высвобождения лекарственного средства и серратиопептидазу
  • Пенн-Барвелл и др., Местная доставка антибиотиков с помощью биорассасывающегося геля превосходит депо шариков PMMA в снижении инфекции в модели открытого перелома, J Orthop Trauma Volume 28, Номер 6, июнь 2014 г.
  • Bennett-Guerrero E, Pappas TN, Koltun WA, et al.Гентамицин-коллагеновая губка для профилактики инфекций в колоректальной хирургии. N Engl J Med. 2010; 363: 1038-1049
  • Bansal et al., МИКРОСФЕРА: СПОСОБЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ; СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ, (2011) International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 10: 69-78
  • Hoare TR, Гидрогели в доставке лекарств: прогресс и проблема, Полимер, том 49, выпуск 8, 15 апреля 2008 г., стр. 1993-2007
  • Innocoll объявляет о главных данных по фазе 3 испытаний COGENZIA, новый выпуск Inncol, ноябрь. 3, 2016. www.innocoll.com
  • Эдвардс Дж. И др., Удаление язв диабетической стопы, Кокрановская база данных Syst Rev. 20 января
  • Марстон В.А. и др., Первоначальный отчет об использовании инъекционного свиного коллагена. производная матрица для стимуляции заживления ран диабетической стопы у людей, WOUND REP REG 2005; 13: 243-247
  • Campitiello F. и др., Эффективность новой текучей раневой матрицы при туннельных и полостных язвах: предварительный отчет, Wounds 2015; 27 (6): 152-157
  • Липски Б.А. и др., Местное применение гентамицин-коллагеновой губки в сочетании с системной антибактериальной терапией для лечения инфекций диабетической стопы средней степени тяжести. Рандомизированное, контролируемое, многоцентровое клиническое испытание, Journal of the Американская педиатрическая медицинская ассоциация — Том 102 — № 3 — Май / июнь 2012 г.
  • Веб-сайт Collatamp G: https: // collatampg.ca / Healthcare_Professionals / About_Collatamp_G
  • Lipsky BA et al. , Антимикробные средства для местного применения для профилактики и лечения инфекций стоп у людей с диабетом, Кокрановская база данных систематических обзоров 2014 г., выпуск 3

Принято считать, что некоторые особенности изобретения которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, очевидно, что многие альтернативы, модификации и вариации будут очевидны для специалистов в данной области техники. Соответственно, предполагается, что он охватывает все такие альтернативы, модификации и вариации, которые находятся в пределах сущности и широкого объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, полностью включены в данное описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были специально и индивидуально указаны для включения в данное описание посредством ссылки.