Введение

Материалы и методы

• квартирное содержание без выхода на улицу;
• ежегодная вакцинация;
• промышленный тип питания;
• отсутствие признаков респираторной инфекции в раннем возрасте.

• Проверка на наличие респираторных инфекций (а именно: бордетеллез, хламидиоз, герпесвирусная инфекция 1-го типа, калицивироз) с помощью метода ПЦР. Исследование проводили совместно с лабораторией «Зайцев +», г. Москва. 
• Клинический анализ крови делали с использованием автоматического гематологического анализатора «VetScan HM5» фирмы Abaxis. 
• Рентгеновское исследование органов грудной клетки (вентродорсальная, правая и левая латеральные проекции) проводили с использованием аппарата Examion Maxivet DR.
• Дегельминтизацию для исключения паразитарных пневмоний осуществляли с использованием препарата «Профендер» (двукратно с интервалом 10 дней).
• ЭхоКГ делали для исключения кардиопатологий и с целью снижения рисков анестезии. 
• Бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважом, его последующей цитологической оценкой и бактериологическим посевом осуществляли с помощью бронхоскопа Karl Storz по общепринятой методике. Для отбора проб был использован эндотрахеальный способ. Трубка предварительно обрабатывалась бронходилататором (альбутерол)⁷. Во время проведения исследования пациент укладывался в положение на груди или на боку. Бронхоскоп вводился через эндотрахеальную трубку, таким образом минимизировался контакт с ротоглоткой. Введение жидкости (0,9%-ного раствора натрия хлорида в объеме 5 мл/животное) осуществлялось под визуальным контролем бронхоскопа. Использовали не более трех аликвот жидкости на одно животное⁹. Затем пробы помещались в пробирку с К3-ЭДТА для цитологического исследования и на транспортную среду для проведения бактериологического посева.
• Цитологическое исследование осадка жидкости, полученной после лаважа и центрифугирования, выполняли с применением микроскопа Hospitex Microscreen (20-кратный окуляр и объективы с увеличениями 20, 40 и 100), окрашивание препаратов проводили по Романовскому.
• Бактериологическое исследование проводили в сторонней лаборатории «Пастер».

• Отрицательные результаты ПЦР на вирусные инфекции у всех кошек.
• У двух из пятнадцати кошек в крови была выявлена эозинофилия.
• Рентгеновские снимки у 12 из 15 кошек имели изменения, косвенно подтверждающие наличие астмы: смещение каудальной границы легких, уплощение купола диафрагмы. Смешанный рисунок легких: интерстициальный и бронхиальный паттерны с преобладанием бронхиального (рис. 1, 2), у трех кошек при исследовании не было выявлено изменений. 
• ЭхоКГ у всех кошек не выявила патологических изменений. 
• У 100% кошек при бронхоскопии были обнаружены густая слизь в бронхах и гиперемия. Бактериологические посевы у всех кошек были отрицательными, или вырастала микрофлора со среды обогащения в количестве не более 1*102 КОЕ, что, по последним данным, не является патологией. Исследование бронхоальвеолярного лаважа показало наличие эозинофильного воспаления (рис. 3, 4) с незначительным нейтрофильным компонентом у всех 15 кошек. При этом количество эозинофилов в среднем составило 73,5% по отношению к остальным клеткам. Не было выявлено признаков инфекционного или опухолевого процесса. У 50% кошек были обнаружены спирали Куршмана, косвенно подтверждающие наличие обструктивных изменений в бронхах. 

Обсуждение

Литература:

1. Lynelle R. Johnson Canine and Feline Respiratory Medicine Second Edition, 126–129, 2020. 
2. Moriello K. A., Stepien R. L., Henik R. A., Wenholz L. J. Pilot study: prevalence of positive aeroallergen reactions in 10 cats with small‐airway disease without concurrent skin disease. Vet. Dermatol, 2007.
3. Michael J. Day, Ronald D. Schultz. Veterinary Immunology – Principles and Practice. 2th Edition, 141–142, 2014.
4. Gary D. Norsworthy. The Feline Patient, 5th Edition, chapter 27, 2018.
5. Grobman M., Graham A., Outi H., Dodam J., Reinero C. Chronic neurokinin-1 receptor antagonism fails to ameliorate clinical signs, airway hyper-responsiveness or airway eosinophilia in an experimental model of feline asthma. J Fel Med Surg, 18(4): 273–279, 2015.
6. Dear J., Johnson L. Lower respiratory tract endoscopy in the cat: Diagnostic approach to bronchial disease. J Fel Med Surg, 15(11): 1019–1027, 2013.
7. Venema C., Patterson C. Feline Asthma: What’s new and where might clinical practice be heading? J Fel Med Surg, 12: 681–692, 2010.
8. Natália Lôres Lopes , Diefrey Ribeiro Campos and others. A Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Trial of the Safety of Oclacitinib in Cats. BMC Vet Res, 8: 15(1): 137, May 2019.
9. Johnson L. R., Drazenovich T. L. Flexible bronchoscopy and bronchoalveolar lavage in 68 cats (2001–2006). J Vet Intern Med, 21: 219–225, 2007.

vetpeterburg

Вы можете подписаться на нашу новостную рассылку.
Для этого нужно заполнить форму, указав ваш почтовый e-mail.
Рассылка осуществляется не более 5-6 раз в год.
Администрация сайта никогда ни при каких обстоятельствах не разглашает и не передает другим лицам данные о пользователях сайта.

Для ветеринарных клиник г. Санкт-Петербурга и Лен. области.
Доставка производится курьером на адрес клиники в количестве одного экземпляра.
Для оформления доставки необходимо заполнить форму. Подписка на доставку оформляется один раз и действует до тех пор, пока представитель вашей организации не подаст заявку на отмену доставки.

Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях: безопасность и нежелательные лекарственные реакции | Архипов

Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл [1]. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ) [2]. Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов:

• Насколько безопасным является применение иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями?
• Существуют ли у иАПФ другие НЛР, связанные с респираторной системой?

Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference [3].

Физиологические аспекты

Кашель является наиболее частой НЛР со стороны системы органов дыхания, возникающей при использовании иАПФ [3]. Эта НЛР была зарегистрирована при использовании всех препаратов данной группы.

Механизм развития кашля у лиц, принимающих иАПФ, еще полностью не установлен. Принято считать, что влияние иАПФ на бронхолегочную систему реализуется за счет накопления двух ключевых факторов: ангиотензина II и брадикинина. Ангиотензинконвертирующий фермент регулирует баланс между этими физиологически активными медиаторами: увеличивает концентрацию ангиотензина II и одновременно метаболизирует брадикинин, снижая его концентрацию.

Наличие ангиотензин-превращающего фермента в ткани легких было продемонстрировано в целом ряде исследований. Следует отметить, что у больных бронхиальной астмой (БА) уровень ангиотензинпревращающего фермента в дыхательных путях значительно ниже, чем у здоровых лиц. В том случае, если больной астмой получает лечение глюкокортикостероидами, это приводит к увеличению концентрации ангиотензин-превращающего фермента в дыхательных путях [4].

Большинство исследователей считают, что появление кашля при приеме иАПФ происходит благодаря накоплению в эпителии бронхов брадикинина [5, 6, 7]. У больных БА брадикинин может вызывать не только кашель, но и эпизоды бронхообструкции [8]. Кинины, в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию простагландинов и тромбоксанов, которые также могут вызывать кашель, стимулируя центростремительные нервные волокна в дыхательных путях. Возможная роль тромбоксанов (продукты арахидоновой кислоты) изучалась в двойном слепом перекрестном исследовании у 9 больных, отмечавших кашель при приеме эналаприла. Назначение этим больным пикотамида (ингибитор тромбоксансинтетазы и антагонист тромбоксановых рецепторов) у 8 из 9 пациентов привело к исчезновению кашля уже спустя 72 ч [9]. Действие препарата продолжалось до 6 мес. Озагрель – ингибитор тробоксан A2 синтетазы также уменьшает кашель, вызванный ингибиторами АПФ [10].

Нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и сулиндак) уменьшают выраженность кашля, связанного с приемом иАПФ примерно в 50% случаев [11, 12].

Кроме того, наряду с кининами, ангиотензинконвертирующий фермент участвует в метаболизме субстанции Р. Таким образом, применение иАПФ создает условия для избыточного накопления субстанции Р в ткани легкого [13]. Баклофен – вещество со спазмолитическим действием, обладает способностью уменьшать синтез субстанции Р [14]. В одном открытом исследовании применение этого лекарственного средства (ЛС) у больных с кашлем на фоне приема иАПФ позволило уменьшить выраженность кашля, причем эффект препарата сохранялся от 25 до 74 дней после прекращения лечения [15].

Наконец, иАПФ увеличивают продукцию NO в дыхательных путях [16], что также может стимулировать кашлевой рефлекс и бронхоспазм [17]. Несмотря на эти данные, остается без ответа вопрос, почему кашель возникает не у всех больных, принимающих иАПФ. Индивидуальные различия в этом случае пытались объяснить генетическим полиморфизмом ферментов, превращающих ангиотензин I в ангиотензин II и рецепторов брадикинина. Однако найти адекватное объяснение пока не удается [18].

Можно выделить несколько основных характеристик кашля, вызванного ингибиторами АПФ:

• кашель обычно возникает в 1-2-ю нед. лечения, однако его появление может отмечаться и через 6 мес. после начала лечения;
• женщины, применяющие иАПФ, жалуются на кашель значительно чаще, чем мужчины;
• люди некоторых национальностей более подвержены этой НЛР. Например, среди китайцев, получавших иАПФ, кашель отмечали до 50% больных [19];
• после отмены иАПФ кашель прекращается спустя 1-4 дня, но в редких случаях может продолжаться до 4 нед. [20];
• кроме кашля или наряду с ним у ряда больных могут возникать эпизоды одышки и бронхоспазма. В частности, уже в одном из первых отчетов по этой НЛР сообщалось, что у 2 из 59 больных, предъявляющих жалобы на кашель при приеме иАПФ, помимо кашля также отмечались сухие хрипы в легких [2];
• у больных бронхиальной астмой кашель при приеме иАПФ возникает не чаще, чем у других категорий больных [21];
• замена одного ингибитора АПФ на другое ЛС этой же группы чаще всего не позволяет избежать развития кашля. То же относится к бронхообструкции, вызванной ингибиторами АПФ [21].

Сухой кашель отмечается у 5-39% больных, получающих иАПФ [5] (по другим данным, – до 20% [6]). Среди амбулаторных больных, принимающих иАПФ по поводу артериальной гипертензии, длительный сухой кашель встречается в 19% случаев (у аналогичных больных, не принимавших иАПФ, – только в 9% случаев) [5].

В крупных клинических исследованиях иАПФ частота этой НЛР у различных препаратов существенно отличалась. В целом, наиболее часто кашель возникает при использовании периндоприла и рамиприла, у других препаратов частота этой НЛР существенно ниже. Наименьшая частота кашля, как НЛР при приеме препарата, отмечалась в исследовании лизиноприла у больных ХСН – менее 1%. Вместе с тем, во всех этих исследованиях доля больных, у которых иАПФ были отменены из-за развития кашля, не превышала 1% (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота кашля у больных, принимавших иАПФ [3]

Частота возникновения кашля у больных, получавших иАПФ, существенно отличалась в зависимости от основного заболевания. Так, при исследовании эналаприла у больных с артериальной гипертензией (АГ) кашель отмечался почти в 2 раза реже, чем в другом исследовании у лиц, страдавших хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако, если при лечении артериальной гипертензии примерно 1/10 больных, отметивших появление кашля, была вынуждена прервать терапию эналаприлом, то у больных ХСН, несмотря на большую распространенность кашля, случаев отмены препарата из-за этой НЛР не было. При использовании лизиноприла частота появления кашля оказалась значительно выше у больных с АГ (3,5%) по сравнению с больными ХСН (>>1%) [22].

Исследование Ravid с соавт. [23] также выявило существенные различия в частоте развития кашля между пациентами, получающими иАПФ для лечения АГ (n = 164), и пациентов, получающих эти ЛС для терапии ХСН (n = 104). В ходе исследования кашель развивался у 23 больных АГ (14%) и у 27 больных ХСН (26%). Отменить иАПФ из-за выраженного кашля пришлось у 4,0% с АГ и у 18% с ХСН.

Достаточно трудно в каждом конкретном случае объективно высказаться о взаимосвязи между таким распространенным симптомом, как кашель, и приемом иАПФ. Например, среди больных, получавших периндоприл по поводу АГ (n=789), появление кашля отметили 12% пациентов, но лишь в 6% исследователи расценили связь этого симптома с приемом препарата как ‘возможную’ или ‘вероятную’ [22].

Существует несколько лечебных стратегий при возникновении у пациента кашля, обусловленного применением иАПФ. Все эти подходы поддерживаются современными консенсусами по терапии артериальной гипертензии и ХСН.

1. Отмена препарата и назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II.
2. Снижение дозы с последующей оценкой клини ческой ситуации спустя 4-7 дней [6].

В 2001 г. исследователи из Samsung Medical Center (Южная Корея) опубликовали данные небольшого (n=19) плацебоконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о положительном влиянии препаратов железа на кашель, возникший вследствие приема ингибитором АПФ. Оказалось, что прием сульфата железа в суточной дозе 256 мг в течение 4 нед. уменьшает выраженность кашля, оцениваемую по специальному опроснику в баллах. В группе больных, получавших сульфат железа, выраженность кашля снизилась с 3,07±0,70 до 1,69±1,10 баллов (р<0,01). В группе больных, получавших плацебо, существенных изменений не произошло (выраженность кашля до и после лечения составила 2,57±0,80 и 2,35±1,22 соответственно[24]. Предположительно объяснить влияние препаратов железа на больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, можно следующим образом: увеличение клеточной концентрации ионов железа снижает активность NO-синтетазы [25] и, следовательно, продукцию NO. Влияние NO на кашель у больных, принимающих иАПФ, было рассмотрено выше.

Вопрос о применении препаратов железа в данном случае нуждается в дополнительных исследованиях.

Помимо кашля, иАПФ способны вызвать и другие НЛР со стороны системы органов дыхания: приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм и одышку.

Бронхообструктивный синдром при приеме иАПФ чаще всего развивается у лиц, страдающийх БА. Вместе с тем описаны случаи, когда прием каптоприла вызывал типичные для обострения БА симптомы у больных, которые ранее не предъявляли жалобы на затрудненное дыхание и не страдали аллергией [26].

Эти НЛР следует отнести к числу очень редких – 1:6200 назначений иАПФ. Согласно шведской статистике, одышка и бронхообструкция отмечаются у больных, принимавших иАПФ в 8-10 раз реже, чем кашель.

Одышка и бронхоспазм при приеме иАПФ в 50% случаев возникают в течение первых 2 нед. лечения.

Несмотря на то, что возникновение бронхоспазма – очень редкое НЛР, оно протекает тяжело и часто требует госпитализации [21].

Механизм развития бронхоспазма у больных, получавших иАПФ, вероятно, также связан с активацией кининов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и имеет много общего с механизмами развития бронхообструкции у больных БА. В частности, важную роль в механизме развития этих НЛР играет бронхиальная гиперреактивность.

В качестве доказательства последнего положения можно упомянуть результаты исследования, в которое были включены больные, получавшие эналаприл. Оказалось, что после приема эналаприла у восприимчивых (отмечавших кашель) больных происходило снижение PС20 в бронхопровокационной пробе с гистамином [27] (PС20 — концентрация гистамина, вызывающая снижение объема форсированного выдоха за первую секунду на 20% по сравнению с исходной величиной).

Если отдельные препараты могут существенно отличаться между собой по частоте возникновения кашля, то для таких НЛР, как бронхообструкция и одышка, выявить подобные различия очень трудно. Например, Международная система информации о ЛС ВОЗ насчитывает 2468 рапортов о бронхообструкции на фоне приема каптоприла. Для эналаприла и лизиноприла число аналогичных сообщений составляет 4176 и 1318 соответственно. Однако на различия между этими цифрами закономерно влияют различия в интенсивности применения препаратов. Опираясь на шведские данные (см. рис. 1), можно продемонстрировать четкую связь между интенсивностью приема ЛС и числом сообщений о НЛР.

К сожалению, влияние иАПФ на функцию бронхолегочной системы у больных БА и ХОБЛ изучено недостаточно. Этот вопрос был объектом ограниченного количества небольших исследований (табл. 2) или описаний отдельных клинических случаев. При этом полученные данные часто являются уязвимыми, с точки зрения статистики и методологии, и приводят к противоречивым выводам.

Таблица 2. Исследования безопасности применения иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями

Источник Популяция и размеры выборки (n) Вид исследо- вания Лекарственное средство Метод Продолжи- тельность Результаты Sala et al. , [28]1986 БА (n = 16) ПИ Каптоприл МТ; уровень субстанции P в сыворотке 4 нед. Каптоприл не вызывает изменений при МТ Schalekamp et al., [30] 1986 ХОБЛ (n = 19) ПИ Каптоприл ОФВ1, ПСВ 60 дней Каптоприл не влияет (1986) на ОФВ1 и ПСВ Riska et al., [29] 1987 АГ, БА (n = 12) РПКП Каптоприл, верапамил ОФВ1, ПСВ, СИМПТОМЫ 8 нед. ЛС не изменяют ОФВ1 и ПСВ, не вызывают кашель Mue et al., [32]1990 БА (n = 6) ПИ Эналаприл MТ; уровень субстанции P в сыворотке 2–4 нед. Эналаприл не вызывает изменений при МТ, не влияет на уровень субстанции Р Kaufman et al., [31] 1992 БА, аллергич. ринит (n = 21) ПИ Эналаприл vs спираприл СМ, MТ 12 нед. Нет изменений при СМ и МТ Lunde et al., [21] 1994 Больные, получающие иАПФ (n = 9309) ПИ 11 различных ингибиторов АПФ Частота астмы, одышки и других НЛР 1981–1992 88–90% из числа всех НЛР приходятся на кашель, 10% — БА, одышка, бронхоспазм Wood, [33] 1995 АГ с БК в анамнезе (n = 4646) РИСК Каптоприл, эналаприл, лизиноприл vs бензафибрат Вопросник 3–5 лет Кашель отмечался у 12% больных, получавших иАПФ, и у 2,7% больных при приемебензафибрата; БК в анамнезе не влияет на частоту НЛР Lin et al. , [35] 1996 АГ и ХОБЛ (n = 66) РО Диуретики +/- нифедипин, лизиноприл Выраженность кашля 1 год Кашель чаще возникал у больных, получавших иАПФ

Примечание: БА – бронхиальная астма; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АГ – артериальная гипертензия; БК – бронхоконстрикция; ПИ – проспективное исследование; РПКП — рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с перекрестным дизайном; РИСК — ретроспективное исследование ‘случай-контроль’; РО – ретроспективный обзор; МТ – метахолиновый тест; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду; ПСВ – пиковая скорость выдоха; СМ – спирометрия.

В ряде имеющихся исследований не было выявлено никаких НЛР иАПФ. Обычно это небольшие и краткосрочные исследования [28, 29].

В целом проблема выявления НЛР иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями представляется достаточно сложной:

• для того чтобы дифференцировать кашель и другие НЛР при приеме иАПФ от проявлений основного заболевания, требуется значительная статистическая мощность исследования и значительный объем выборки;
• применение больными глюкокортикостероидов и бронхолитиков по поводу основного заболевания теоретически могут маскировать НЛР иАПФ;
• в крупных клинических исследованиях иАПФ, как правило, практически не участвовали больные со смешанной патологией, поэтому, опираясь на данные этих исследований, нельзя сказать, насколько безопасными являются эти препараты для больных БА и ХОБЛ.

В одном из более ранних исследований Sala с соавт. [28] не выявили изменений объема форсированного выдоха и бронхопровокационных тестов после 4 нед. применения каптоприла у 16 больных БА. В другом исследовании Schalekamp с соавт. [30] у больных ХОБЛ лечение каптоприлом в течение 60 дней также не привело к значимым изменениям показателей спирометрии. Это исследование также опиралось на ограниченное количество больных (19 больных) и было некорректно спланировано: у 9 пациентов исследовались эффекты только первой дозы препарата, в то время как у остальных 10 пациентов спирометрические данные оценивались после 60 дней лечения. В этом исследовании у каптоприла не было выявлено никаких НЛР, связанных с респираторной системой.

Одно из немногих двойных слепых исследований, посвященных этой теме, было выполнено Riska с соавт. [29] в 1987 г. Исследование не выявило никаких различий в данных спирометрии, полученных у больных БА после 8 нед. терапии каптоприлом и верапамилом. При этом больные в ходе исследования наряду с изучаемыми препаратами принимали глюкокортикостероиды и бронхолитики.

В другом двойном слепом исследовании Kaufman с соавт. [31] оценивали функцию легких у 21 пациента (14 больных БА и 7 больных аллергическим ринитом) до и после приема эналаприла и спираприла в течение 12 нед. Авторы не сообщили о существенном изменении спирометрических показателей или данных бронхопровокационных тестов. В этом исследовании также допускался прием противоастматических препаратов.

В очень небольшом (6 больных БА) исследовании Mue с соавт. [32] также не выявили изменений в данных спирометрии и сывороточном уровне субстанции Р при приеме эналаприла от 2 до 4 нед.

С другой стороны, большое популяционное исследование Lunde с соавт. [21], опирающееся на статистику ВОЗ и Шведского комитета по неблагоприятным лекарственным реакциям (с 1981 до 1991 г.), выявило большое количество НЛР иАПФ у больных с бронхообструктивными заболеваниями.

Данные этого исследования позволяют сделать вывод о том, что бронхообструкция при приеме иАПФ чаще возникает именно у больных БА. Так, из 36 НЛР в виде бронхоспазма и одышки, возникавших после приема иАПФ, которые были зафиксированы в Швеции за несколько лет, 12 отмечались у больных бронхиальной астмой [21]. С другой стороны, наличие у больного ХОБЛ, по-видимому, не влияло на риск возникновения подобных НЛР.

Из числа более крупных клинических исследований безопасности иАПФ у больных с бронхообструкцией следует упомянуть крупное когортное постмаркетинговое исследование (публикация Wood R. [33]), включающее 4646 больных. Оказалось, что у пациентов, получавших иАПФ, кашель отмечался значительно чаще, чем у больных, принимавших бензафибрат (12,3 vs 2,7% соответственно; p < 0,0001). Наряду с этим пациенты, у которых ранее имела место бронхиальная астма или бронхоспазм, статистически значимо не отличались от остальных пациентов по риску развития кашля и одышки (16 vs 13% соответственно; p = 0,447).

В раннее цитировавшемся исследовании Ravid с соавт. [23] было включено 56 больных ХОБЛ и 9 больных БА. Кашель отмечался у 17,9% пациентов ХОБЛ, при этом половина этих пациентов была вынуждена прекратить лечение ингибиторами АПФ. У больных с астмой кашель развился только у 1 больного из 9 и отмены препарата не потребовал. У многих пациентов кашель впоследствии уменьшился и даже исчез без прекращения терапии ингибиторами АПФ. Развитие бронхоспазма не было зарегистрировано в этом исследовании ни у одного больного.

1. Кашель возникает при применении любых иАПФ, хотя отдельные препараты могут отличаться по частоте развития этой НЛР. Так, в крупных рандомизированных исследованиях минимальная частота развития кашля при длительном лечении ингибиторами АПФ наблюдалась при использовании лизиноприла (у больных ХСН) и эналаприла (при лечении АГ).
2. Развитие кашля у больного, получающего иАПФ, не всегда требует отмены препарата (в крупных рандомизированных исследованиях отмена препарата оказалась необходимой не чаще чем у 1% больных). Кашель, возникший при приеме иАПФ, может регрессировать самостоятельно. Существует ряд ЛС средств, для которых было доказано положительное влияние на выраженность кашля, однако внедрение этих ЛС в клиническую практику требует дополнительных исследований.
3. Длительное применение иАПФ у больных БА может приводить к обострениям БА и появлению одышки. Вместе с тем у больных ХОБЛ эти ЛС, по-видимому, относительно безопасны. Адекватная терапия БА (применение глюкокортикостероидов и бронхолитиков), вероятно, снижает риск НЛР со стороны иАПФ. Развитие бронхоспазма и обострений БА у больных, принимающих иАПФ, относится к числу редких НЛР (отмечается в 10 раз реже, чем кашель), но требует внимания со стороны врачей.
4. Вместе с тем, клинических данных о безопасности иАПФ у больных БА и ХОБЛ на сегодняшний день недостаточно, что требует проведения дополнительных клинических и эпидемиологических исследований [34].

1. Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension. Am J Cardiol 1982; 49:1467–1474.

2. Coulter D.M., Edwards I.R. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987; 194:1521–1523.

3. Physicians’ Desk Reference. 2000 (54th edition)/www.pdr.net

4. Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin-converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation. J Allergy Clin Immunol 1999;104:402-10.

5. Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J., Young M.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991; 99: 36–39.

6. Israili Z.H., Hall W. D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med. 1992; 117: 234–242.

7. Simon S.R., Black H.R., Moser M., Berland W.E. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med. 1992; 152: 1698–1700.

8. Simonsson B.G., Skoogh B-E., Bergh N.P., Andersson R., Svedmyr N. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction. Respiration 1973;30:378-88.

9. Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Lancet 1997; 350:15.

10. Unemure K., Nakashima M., Saruta T. Thromboxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life Sci 1997; 60:1583–1588.

11. Fogari R., Zoppa A., Tettamanti F. et al. Effects of nifedipine and indomethacin on cough induced by angiotensin) converting enzyme inhibitors: a double-blind, randomized, cross-over study. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19:670–673.

12. Gilchrist N.L., Richards A.M., March M. et al. Effects of sulindac on angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough: randomized placebo-controlled double-blind cross-over study. J Human Hypertens 1989; 3:451–455.

13. Cascieri M.A., Bull H.G., Mumford R.A., Patchett A.A., Thornberry N.A., Liang T. Carboxyl-terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK-422. Mol Pharmacol. 1984; 25: 287–293.

14. Ray N.J., Jones A.J., Keen P. et al. GABA-B receptor modulation of the release of substance P from capsaicin-sensitive neurones in the rat trachea in vitro. Br J Pharmacol 1991; 102:801–804.

15. Dicpinigaitis P.V. Use of baclofen to suppress cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Pharmacother 1996; 30:1242–1245.

16. Linz W., Wohlfart P., Schoelkens B.A., Malinski T., Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43: 549–561.

17. Silkoff P.E., Robbins R.A., Gaston B., Lundberg J.O., Townley R.G. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 438–448.

18. Zee R.Y., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough. A pharmacogenetic approach. Hypertension 1998; 31:925.

19. Woo K.S., Nicholls M.G. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:141.

20. Yeo W.W., Chadwick I.G., Kraskiewicz M. et al. Resolution of ACE inhibitor cough: Changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:423.

21. Lunde H., Hedner T., Samuelsson O. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme. Br Med J 1994; 308:18.

22. Mosby’s Drug Consult/www.mdconsult.com

23. Ravid D., Lishner M., Lang R. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1994; 34:1116–1120.

24. Lee S.C., Park S.W., Kim D.K., Lee S.H., Hong K.P. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertension. 2001; 38: 166–170.

25. Zhang Y., Crichton R.R., Boelaert J.R., Jorens P.G., Herman A.G., Ward R.J., Lallemand F., de Witte P. Decreased release of nitric oxide by alveolar macrophages after in vivo loading of rats with either iron or ethanol. Biochem Pharmacol. 1998; 55: 21–25.

26. Popa V. Captopril-related (and induced?) asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136:999–1000.

27. Lindgren B.R., Rosenqvist U., Ekstrom T. et al. Increased bronchial reactivity and potentiated skin responses in hypertensive subjects suffering from coughs during ACE-inhibitor therapy. Chest, 1989; Vol 95: 1225-1230.

28. Sala H., Abad J., Juanmiquel L. et al. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med J 1986; 62:76–77.

29. Riska H., Senius-Aarniala B., Sovijarvi A.R.A. Comparison of the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on blood pressure and respiratory function in patients with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10(suppl 10):S79–S81.

30. Schalekamp M., Dietze G., Bertoli L. et al. Influence of ACE inhibition on pulmonary haemoydynamics and function in patients in whom в-blockers are contraindicated. Postgrad Med J 1986; 62:47–51.

31. Kaufman J., Schmitt S., Barnard J. et al. Angiotensin — converting enzyme inhibitors in patients with bronchial responsiveness and asthma. Chest 1992; 101:922–925.

32. Mue S., Tamura G., Yamauchi K. et al. Bronchial responses to enalapril in asthmatic, hypertensive patients. Clin Ther 1990; 12:335–343.

33. Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to ACE-inhibitors captopril, enalapril and lisinopril: a controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:265–270.

34. Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al. Treatment of Systemic Hypertension in Patients With Pulmonary Disease COPD and Asthma. Chest, 2003; Vol. 123, # 1 (January 2003)// www.mdcon-sult.com

35. Lin M., Yang Y.F., Lee D. et al. Comparisons of long-term effects of lisinopril vs nifedipine vs conventional therapy in the treatment of mild-to-moderate hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chinese Med J 1996; 57:392–400.

Хронический кашель, вызванный лекарственными средствами, и возможный механизм действия — Ding

Хронический кашель определяется как кашель, продолжающийся ≥8 недель при нормальной рентгенограмме грудной клетки. Распространенными причинами хронического кашля являются кашлевой вариант астмы (CVA), синдром кашля верхних дыхательных путей / синдром постназального подтекания (UACS / PNDs), эозинофильный бронхит (EB), хронический кашель, связанный с гастроэзофагеальным рефлюксом (GERC) и атопический кашель (AC). Хронический кашель, вызванный лекарственными средствами, является относительно редкой причиной хронического кашля, вызываемого некоторыми лекарствами, и проходит самостоятельно в течение 1–4 недель после отмены соответствующих лекарств, хотя может сохраняться до 3 месяцев (1,2).Согласно Руководству по диагностике хронического кашля в Китае, пациенты с хроническим кашлем должны сначала исключить лекарственные препараты как причину. Если кашель может быть полностью или частично уменьшен после отмены препарата, можно уменьшить экономическое бремя и побочные реакции на лекарства, а также избежать сложных обследований и использования дополнительных препаратов (1). Для диагностики и лечения важно определить анамнез пациента в отношении любых лекарств, которые могут вызвать хронический кашель.Помимо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), относительно распространенного препарата, вызывающего хронический кашель, существуют другие препараты, которые могут вызывать хронический кашель (3–12). В этой статье рассматриваются соответствующие препараты, которые могут вызывать хронический кашель, и их возможные механизмы действия.

ACEI

Кашель, вызванный ИАПФ, часто используется при клинической диагностике и лечении хронического кашля (13). Самая большая проблема для продолжения использования ингибиторов АПФ — это побочный кашель.Что касается частоты кашля после приема ИАПФ, то он чаще встречается в Японии, где он достигает 20–30%, по сравнению с западными странами, где он достигает 5–10% (13–16). Наше предыдущее исследование показало, что кашель, связанный с ИАПФ, составлял примерно 3–9% из 940 пациентов, страдающих хроническим кашлем в течение 5 лет подряд (17). Среди пациентов пожилого возраста отмечалось более частое появление кашля, связанного с ИАПФ, чем среди пациентов не пожилого возраста (18). Сообщается, что как одно из средств первой линии лечения гипертензии (19, 20), ИАПФ эффективны и положительно показаны пациентам с хронической сердечной недостаточностью со сниженной сократимостью, инфарктом миокарда, цереброваскулярными нарушениями и хроническим заболеванием почек (21-24).Вышеупомянутые заболевания чаще встречаются у пожилых пациентов, что приводит к высокой частоте случаев кашля, связанного с ИАПФ, среди пожилого населения.

Omboni et al. ретроспективно проанализировал двадцать три исследования с 5794 пациентами с гипертонической болезнью в трех исследованиях, включая 1455 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, которые принимали зофеноприл в дозах 7,5-60 мг один раз в день, и они обнаружили, что существует взаимосвязь между дозой и эффектом между заболеваемостью. кашля и дозировки ИАПФ.Кроме того, некоторые пациенты со временем почувствовали облегчение симптомов (25). В проспективном исследовании частоты и характеристик кашля во время лечения ИАПФ Сато обнаружил, что нежелательная реакция кашля наблюдалась у 20% из 176 пациентов с гипертонией. Кашель как побочная реакция возникал с низкой частотой, когда лекарство принималось перед сном или в сочетании с сопутствующими антагонистами кальция или диуретиками (26). Из 27 492 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями 1076 пациентов прекратили прием периндоприла ИАПФ из-за кашля (3.9%), а клиническими детерминантами кашля были пожилой возраст, женский пол и одновременный прием гиполипидемических средств (3). Исследование правила клинического прогнозирования кашля, связанного с ИАПФ, показало, что независимыми многомерными предикторами кашля были пожилой возраст, женский пол, не афроамериканская раса (с наивысшим риском у жителей Восточной Азии), отсутствие в анамнезе предыдущего использования ИАПФ и история кашля из-за другого ИАПФ (27).

Механизм кашля, вызывающего ИАПФ, в основном включает следующие аспекты.

• Было обнаружено, что накопление брадикинина и вещества P.Ramipril увеличивает кашель, вызывающий лимонную кислоту, у морских свинок с повышенными уровнями BK и PGE2 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF). Усиление кашля, вызванного лимонной кислотой, вызванного рамиприлом, было уменьшено антагонистом рецептора кинина В2 MEN16132 (28). После приема эналаприла концентрация вещества P в мокроте у группы с кашлем была значительно выше, чем у пациентов без кашля (29).Кашель, вызванный лизиноприлом, купировался антагонистами брадикинина B2 и рецепторов NK1 (30). Лечение морских свинок каптоприлом в течение двух недель приводило к усилению реакции кашля на вдыхание лимонной кислоты, что предотвращалось сопутствующим лечением икатибантом, антагонистом рецепторов брадикинина. В электрофизиологических исследованиях, выполненных in vitro , ответы одиночных С-волокон блуждающего нерва на капсаицин, нанесенные на рецептивные единичные волокна в трахее, также были заметно повышены после перфузии брадикинином (31).Эти результаты показали, что брадикинин / вещество Р может участвовать в кашле, связанном с ИАПФ, за счет усиления возбудимости блуждающего нерва. Влияние ИАПФ на артериальное давление и кашель показано на рис. , рис. 1, .
• Усиленное сокращение гладкой мускулатуры бронхов, вызванное ацетилхолином (Ach). В гладких мышцах бронхов преобладает блуждающий нерв (парасимпатический), который опосредует сокращающую (холинергическую) и расслабляющую (нехолинергическую) реакции гладких мышц (32,33).Исследование показало, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы M2 и M3 экспрессируются в гладких мышцах дыхательных путей (34). Ach вызывает зависящее от концентрации увеличение сокращений гладких мышц бронхов. Предварительная обработка каптоприлом значительно усиливает сокращения, вызванные Ach, при каждой концентрации. Эта сенсибилизация может быть причиной сухого кашля, связанного с терапией каптоприлом иАПФ (35). Предварительная обработка апротинином (ингибитор синтеза кинина) или гепарином (инозитолтрифосфат, ингибитор IP3) блокирует вызванное каптоприлом усиление сокращений гладкой мускулатуры бронхов, вызываемых Ach, предполагая, что путь IP3 в дополнение к брадикинину также может быть вовлечен в процесс Ach -индуцированные сокращения гладких мышц бронхов.Внутриклеточные ионы кальция играют важную роль в сокращении гладких мышц. Приток внеклеточных ионов кальция в клетку вызывает массовое высвобождение ионов кальция в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает ряд изменений, способствующих сокращению гладких мышц. IP3 обеспечивает приток ионов кальция, высвобождая ионы кальция из гладкого эндоплазматического ретикулума, который открывает хранилища Ca ²⁺ каналов (SOCC), контролируемых резервуаром кальция (36). Кроме того, в среде без кальция отсутствует усиление сокращений гладких мышц бронхов, вызванное каптоприлом (35), что указывает на то, что усиление сокращения гладких мышц бронхов, вызванное ацетилхолином, под действием каптоприла участвует во внеклеточном внутреннем потоке кальция.В другом исследовании рекомендовалось соблюдать осторожность при назначении ИАПФ пациентам с астмой и пациентам с известной гиперреактивностью бронхов (37). Это исследование подтвердило, что кашель, связанный с ИАПФ, у пациентов с астмой может коррелировать с гиперреактивностью бронхов.
• Полиморфизмы генов. Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) кашля, связанного с ACEI, показало, что различия в интронах белка 4, взаимодействующего с Kv-каналом (KCNIP4) на хромосоме 4, могут модулировать риск кашля, вызванного ACEI (38).GWAS у мышей показали связь между KCNIP4 и гиперреактивностью дыхательных путей (AHR), что было подтверждено в исследованиях астмы у людей и AHR (39). Кроме того, генетический полиморфизм ABO недавно был связан с активностью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и воспалением, которые играют решающую роль в патогенетическом механизме кашля, индуцированного ингибитором АПФ. Исследование генетических полиморфизмов ABO у 450 китайских пациентов с эссенциальной гипертонией, получавших эналаприл, показало, что полиморфизм rs495828 был связан с кашлем, вызванным эналаприлом.Результаты для полиморфизма rs8176740 были значимыми в подгруппе женщин (40). В то же время между rs495828 и rs8176746 было сильное взаимодействие. Полиморфизм рецептора брадикинина II (B2) также был связан с кашлем, связанным с ACEI, в то время как аллель B2-9 снижал активность ACE и вызывал кашель (41). Кроме того, ген рецептора брадикинина II rs8016905 также был связан с кашлем, вызванным ACEI (42), что свидетельствует о важности брадикинина в патогенезе кашля, связанного с ACEI.Кроме того, исследования полиморфизма гена рецептора NK-2 показали, что Gly231Glu отрицательно коррелирует с кашлем (43).

Рисунок 1 Влияние ИАПФ на артериальное давление и кашель. θ, запрещающий. ИАПФ, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)

БРА могут использоваться в качестве альтернативного лечения для пациентов с непереносимостью препаратов ИАПФ, поскольку они вызывают меньшую частоту кашля, лучше переносятся и дают аналогичный или лучший антигипертензивный эффект (4).Кашель был наиболее частой причиной прекращения лечения ИАПФ согласно исследованию 27 492 пациентов, принимавших ИАПФ, а частота перехода на БРА в качестве альтернативы второй линии из-за кашля составляла примерно 4% (3). БРА несут в себе риск кашля, аналогичный таковому при приеме плацебо / диуретиков, и он значительно ниже, чем риск, связанный с ИАПФ. Необходимо обращать внимание на возникновение кашля во время лечения БРА, поскольку в ранних исследованиях было обнаружено, что частота кашля, связанного с БРА, достигала 20% (44).Как упоминалось выше, повышенные уровни брадикинина считались связанными с кашлем, связанным с ИАПФ, и БРА могли получать такие же уровни брадикинина, что и ИАПФ, из-за снижения метаболизма АПФ и нейтральной эндопептидазы, что могло быть одной из причин кашля, связанного с БРА ( 45,46). На кашель, связанный с ИАПФ, может влиять несколько факторов. Помимо вещества P, ИАПФ также могут влиять на функцию АПФ у восприимчивых пациентов, а повышение уровня кинина может быть вызвано полиморфизмом гена рецептора брадикинина (42,47).Следовательно, частота кашля, связанного с БРА, значительно ниже, чем частота кашля, связанного с ИАПФ, в этой конкретной популяции.

Опиоиды

Кашель — одно из наиболее частых осложнений при приеме опиоидов. Согласно предыдущим исследованиям, частота кашля, вызванного опиоидами, составляла примерно 28–66%, хотя лидокаин, пропофол и другие препараты могут частично подавлять этот побочный эффект (48,49). Следующие аспекты могут быть вовлечены в механизм, лежащий в основе кашля, вызванного опиоидами.Во-первых, опиоиды могут подавлять центральный симпатический отток и, в свою очередь, активировать блуждающий нерв. Предполагается, что усиление парасимпатической нервной системы вызывает кашель и бронхоспазм (5,50). Во-вторых, легочный хеморефлекс может быть другим вероятным механизмом. Исследования показали, что фентанил и морфин могут вызывать кашель, способствуя высвобождению гистамина, что может повысить возбудимость быстро адаптирующихся рецепторов (RAR) (51,52). В-третьих, опиоидные рецепторы существуют в слизистой оболочке верхних легких, и вызванное опиоидами сокращение гладкой мускулатуры трахеи и бронхов может вызвать кашлевой рефлекс (53).Более того, возможным механизмом может быть вызванная опиоидами ригидность мышц, которая может вызвать внезапное приведение голосовых связок или надглоточную обструкцию мягкими тканями (53,54). Согласно исследованию о связи кашля, вызванного фентанилом, и курения, бывшие курильщики чаще, чем нынешние курильщики, испытывают кашель (55). Десенсибилизация рецепторов кашля в эпителии дыхательных путей и повышенная секреция слизи, покрывающей кашлевые рецепторы, после длительного курения табака могут быть возможным механизмом подавления чувствительности к кашлю у курящих пациентов (56,57).

Статины

Статины Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (HMG-CoA) редуктазы могут эффективно снижать уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина в плазме, снижая частоту сердечно-сосудистых событий и смертность (58,59). Пациенты с диагнозом гиперхолестеринемия, проходящие лечение статинами, могут испытывать ряд побочных эффектов, включая кашель, и все симптомы достигают ремиссии после прекращения лечения в течение 7-15 дней, хотя степень улучшения кашля достигает только 91.7% (60). Согласно анализу с 2004 по 2012 год с использованием австралийской базы данных уведомлений о нежелательных явлениях (DAEN), онлайн-базы данных Канадской бдительности о нежелательных реакциях и Системы отчетности о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (AERS), кашель как побочная реакция не считается побочной реакцией. нечасто используется в клиническом применении статинов. Есть два возможных объяснения кашля, вызванного статинами. Во-первых, введение статинов может индуцировать PG-синтазу и увеличить выработку простациклина, что может вызвать кашель.Во-вторых, статины могут стабилизировать мРНК эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), что приводит к усилению экспрессии ферментов и генерации NO, что может повысить чувствительность кашлевого рефлекса (61). Согласно описанию случая, статины вызывают интерстициальное заболевание легких в качестве побочного эффекта, который может проявляться в виде кашля, но конкретный механизм, приводящий к повреждению легких, неизвестен (62). Согласно трем основным международным базам данных о нежелательных явлениях, у 88% пациентов с кашлем, вызванным статинами, не было повреждения легких, что позволяет предположить, что механизм, лежащий в основе кашля, вызванного статинами, несовместим с повреждением легких (61).Гипотеза заключается в том, что механизм, лежащий в основе индуцированной статинами гиперчувствительности бронхов, может быть связан с ингибированием HMG-CoA редуктазы, хотя для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие исследования (6). Кроме того, Liesmaa et al. обнаружили, что ловастатин регулирует экспрессию рецептора брадикинина типа II на эндотелиальных клетках коронарной артерии человека in vitro (63), что связано с механизмом, лежащим в основе кашля, связанного с ИАПФ (41). Это открытие может также объяснить, почему кашель более вероятен при сочетании ИАПФ с гиполипидемическими препаратами, хотя точный механизм требует дальнейших исследований.

Сообщения о редких случаях применения других лекарственных препаратов

Омепразол

GERC — одна из частых причин хронического кашля. Эмпирическое лечение подозреваемого GERC рекомендуется в руководствах нескольких стран, и наиболее распространенным лечением является применение ингибитора протонной помпы (ИПП) в сочетании с гастропрокинетическим агентом (1,2,64,65). Информация о рецептах омепразола и пантопразола указывает на то, что симптомы кашля наблюдались в исследуемой популяции (66,67).Кроме того, сообщения о случаях предполагают, что кашель, вызванный омепразолом, зависит от концентрации лекарственного средства и в основном связан с концентрацией омепразола в плазме. Поэтому многие ученые считают, что кашель может быть побочным эффектом ИПП (8). Механизм, лежащий в основе кашля, вызванного омепразолом, до сих пор неясен, и еще предстоит определить, оказывает ли он прямое фармакологическое действие на рецепторы, участвующие в кашлевом рефлексе.

Лефлуномид (LFM)

LFM — противоревматический препарат, изменяющий течение болезни.Долгосрочное использование LFM влияет на несколько систем. Побочные респираторные эффекты включали бронхит (7%), бронхоспазм и усиленный кашель (3%), инфекцию дыхательных путей (15%), фарингит (3%), пневмонию (2%), ринит (2%) и синусит (2%). ) (68). Кашель, вызванный LFM, следует рассматривать по двум причинам. Во-первых, возникновение кашля может быть вызвано инфекцией, включая туберкулез, после иммуносупрессии (69). Во-вторых, кашель может быть непосредственно вызван LFM, хотя механизм требует дальнейшего изучения.

Интерферон (IFN) и рибавирин

Сухой кашель у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих монотерапию интерфероном-α, может быть результатом косвенного воздействия иммунологических путей IFN (9). После лечения ИФН уровни растворимых рецепторов интерлейкина-2 (ИЛ-2) значительно повышаются у пациентов с хроническим гепатитом С (70). Интересно, что уровни растворимых рецепторов IL-2 в плазме значительно повышены у пациентов с острыми приступами астмы (71).Эта ассоциация подтверждает возможность наличия иммунного механизма в патогенезе интерферон-связанного кашля. Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина стала стандартной терапией хронического гепатита С (72). Dicpinigaitis обнаружил, что у 4 пациентов без респираторных симптомов в анамнезе развился хронический кашель, временно связанный с началом терапии пегилированным интерфероном и рибавирином при хронической инфекции гепатита С. Кашель прошел после завершения терапии.Тестирование кашля с капсаицином проводилось для измерения чувствительности кашлевого рефлекса пациентов. У всех пациентов во время лечения значительно повысилась чувствительность кашлевого рефлекса по сравнению с 1 месяцем после завершения терапии (73). Предыдущие исследования показали, что кашель чаще возникает у пациентов, получающих комбинацию интерферона и рибавирина, по сравнению с пациентами, получающими только интерферон (74,75). Механизм, с помощью которого рибавирин может вызывать кашель, остается предметом предположений, хотя он может усиливать UACS / PND или гастроэзофагеальный рефлюкс (2), которые являются известными причинами хронического кашля.С другой стороны, рибавирин может напрямую стимулировать кашель за счет активации ионных каналов V1 или A1 временного рецепторного потенциала (TRP), важность которых в индукции кашля недавно была выяснена (76,77).

Ситаглиптин

Ситаглиптин — это высокоселективный пероральный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP IV), который ингибирует расщепление инкретинов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (78), который используется в качестве монотерапии или как компонент комбинированной терапии для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (79). В плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем эффективность и переносимость ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых неадекватно контролировались только метформин, частота кашля как побочного эффекта была выше в группе ситаглиптина по сравнению с группой плацебо. (80). В серии случаев описаны 15 пациентов с непереносимостью ситаглиптина, 13 из которых сообщили о кашле с другими респираторными симптомами, такими как ринорея или одышка / хрипы. У всех из них был аллергический ринит, частота которого была значительно выше, чем у пациентов с толерантностью к ситаглиптину.Назальные и ингаляционные глюкокортикоиды могут контролировать лежащее в основе аллергическое воспаление и устранять этот новый фармакологический синдром, вызванный ситаглиптином. Возможные механизмы слизистой оболочки и центральной нервной системы включают нарушение нейропептидов и / или цитокинов, которые зависят от DPP IV для активации или инактивации, а также дисфункцию Т-клеток (81). Однако риск кашля не был очевиден ни в каких других РКИ или объединенных анализах, сравнивающих ситаглиптин и плацебо (82–85). Плацебо-контролируемые испытания других ингибиторов DPP IV, включая линаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин, также не сообщили о повышенном риске кашля (86–88).Основываясь на этих исследованиях, многие ученые утверждали, что при использовании ситаглиптина существует небольшое повышение риска ринофарингита по сравнению с плацебо. Однако нет достаточных доказательств, чтобы связать повышенный риск острого кашля, хронического кашля или инфекции нижних дыхательных путей с ситаглиптином или любым другим ингибитором DPP-4 (89). Эти данные в совокупности свидетельствуют о том, что риск кашля, вызванного ситаглиптином, не ясен, и для его определения требуются дополнительные исследования.

Сводка

Хотя хронический кашель, вызванный лекарствами, не является одной из частых причин хронического кашля, он составляет определенную часть случаев.Больше внимания следует уделять истории приема лекарств пациента и своевременному выявлению лекарств, которые могут вызвать кашель. Если кашель возникает после приема лекарства, следует установить подозрение на лекарственный кашель. Если кашель исчезнет в течение 1–4 недель после отмены препарата, это будет рассматриваться как побочный эффект лекарства. Чтобы подтвердить клинический диагноз и лечение хронического кашля, мы должны изучить новейшие исследования лекарственного кашля и определить соответствующие лекарства, которые могут вызывать хронический кашель.При необъяснимом хроническом кашле после исключения CVA, UACS, EB и других распространенных причин хронического кашля следует учитывать возможность лекарственного хронического кашля.

Благодарности

Финансирование: Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81770097), Проектом комиссии по науке и технологиям муниципалитета Шанхая (№ 20ZR1451500), Фондом Шанхайской программы поддержки молодых талантов и Фонд Шанхайской муниципальной комиссии по здравоохранению для выдающихся молодых ученых (No.2018YQ01).

Файл экспертной оценки: Доступен по адресу http://dx.doi.org/10.21037/apm-20-819

Конфликты интересов: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http: // dx.doi.org/10.21037/apm-20-819). Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Заявление об открытом доступе: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не будут внесены, а оригинальная работа должным образом процитирована (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). См. Https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

Список литературы

1. Группа CMAoRDAS. Рекомендации по диагностике и лечению кашля (2015). Чжунхуа Цзе Хе Хе Ху Си За Чжи 2016; 39: 323-54.
2. Ирвин Р.С., Бауманн М., Болсер Д. и др. Диагностика и лечение кашля Краткое содержание: клинические рекомендации ACCP, основанные на фактических данных. Сундук 2006; 129: 1С-23С. [Crossref] [PubMed]
3. Brugts JJ, Arima H, Remme W и др.Частота и клинические предикторы сухого кашля, вызванного ингибиторами АПФ, периндоприлом у 27 492 пациентов с сосудистыми заболеваниями. Int J Cardiol 2014; 176: 718-23. [Crossref] [PubMed]
4. Mancia G, Schumacher H. Частота побочных эффектов телмисартана по сравнению с ингибиторами АПФ: данные объединенного анализа клинических испытаний. Пациенты предпочитают приверженность 2012; 6: 1-9. [PubMed]
5. Ким Дж. Э., Мин С., Че И и др. Фармакологическая и нефармакологическая профилактика кашля, вызванного фентанилом: метаанализ.Дж. Анест 2014; 28: 257-66. [Crossref] [PubMed]
6. Псайла М., Фсадни П., Монтефорт С. Хронический кашель как осложнение лечения статинами: история болезни. Ther Adv Respir Dis 2012; 6: 243-6. [Crossref] [PubMed]
7. Verma S, Mishra A, Jaiswal A. Хронический кашель, вызванный лефлуномидом, у пациента с ревматоидным артритом и туберкулезом легких. BMJ Case Rep 2013; 2013: bcr2012008373. [Crossref] [PubMed]
8. Reiche I, Troger U, Martens-Lobenhoffer J, et al.Кашель, вызванный омепразолом, у пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 880-2. [Crossref] [PubMed]
9. Isler M, Akhan G, Bardak Y, et al. Сухой кашель и неврит зрительного нерва: два редких осложнения лечения интерфероном альфа при хроническом вирусном гепатите. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1303-4. [PubMed]
10. Irwin RS, French CL, Chang AB, et al. Классификация кашля как симптома у взрослых и алгоритмы ведения: Руководство CHEST и отчет экспертной комиссии.Сундук 2018; 153: 196-209. [Crossref] [PubMed]
11. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K и др. Рекомендации ERS по диагностике и лечению хронического кашля у взрослых и детей. Eur Respir J 2020; 55: 1
6. [Crossref] [PubMed]
12. Ри К.К., Юнг Дж.Й., Ли С.В. и др. Руководство по корейскому кашлю: рекомендации и краткое изложение. Tuberc Respir Dis (Сеул) 2016; 79: 14-21. [Crossref] [PubMed]
13. Visser LE, Stricker BH, van der Velden J, et al.Кашель, связанный с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, популяционное исследование случай-контроль. J Clin Epidemiol 1995; 48: 851-7. [Crossref] [PubMed]
14. Bangalore S, Kumar S, Messerli F. Кашель, связанный с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента: вводящая в заблуждение информация из справочника врачей. Am J Med 2010; 123: 1016-30. [Crossref] [PubMed]
15. Сарута Т., Аракава К., Иимура О. и др. Разница в частоте кашля, вызванного ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, сравнительное исследование с использованием имидаприла гидрохлорида и эналаприла малеата.Hypertens Res 1999; 22: 197-202. [Crossref] [PubMed]
16. Саданага Т., Йошимура М., Сакамото Т. и др. Кашель, вызванный эналаприлом, связан с нетяжелой сердечной недостаточностью. Int J Cardiol 2009; 135: 275-6. [Crossref] [PubMed]
17. Yu L, Wei W, Lv H и др. Изменения спектра и частоты причин хронического кашля: ретроспективный анализ. Чжунхуа Цзе Хе Хе Ху Си За Чжи 2009; 32: 414-7. [PubMed]
18. Wei W, Yu L, Lv H и др.Сравнение распределения причин между пожилыми и пожилыми пациентами с хроническим кашлем. Дыхание 2009; 77: 259-64. [Crossref] [PubMed]
19. Шимамото К., Андо К., Фудзита Т. и др. Руководство Японского общества гипертонии по лечению гипертонии (JSH 2014). Hypertens Res 2014; 37: 253-390. [Crossref] [PubMed]
20. Cifu AS, Дэвис AM. Профилактика, обнаружение, оценка и лечение повышенного артериального давления у взрослых. JAMA 2017; 318: 2132-4.[Crossref] [PubMed]
21. Группа CTS. Влияние эналаприла на смертность при тяжелой застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35. [Crossref] [PubMed]
22. Кобер Л., Торп-Педерсен С., Карлсен Дж. И др. Клиническое испытание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента трандолаприла у пациентов с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда. Исследовательская группа Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE). N Engl J Med 1995; 333: 1670-6.[Crossref] [PubMed]
23. Групповой ПК. Рандомизированное исследование схемы снижения артериального давления на основе периндоприла среди 6105 человек, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Ланцет 2001; 358: 1033-41. [Crossref] [PubMed]
24. Maschio G, Alberti D, Locatelli F и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и защита почек: исследование AIPRI. Исследовательская группа по ингибированию АПФ при прогрессирующей почечной недостаточности (AIPRI). J Cardiovasc Pharmacol 1999.33-дискуссия S41-3. [PubMed]
25. Omboni S, Borghi C. Зофеноприл и частота кашля: обзор опубликованных и неопубликованных данных. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 459-71.
26. Sato A, Fukuda S. Проспективное исследование частоты и характеристик кашля во время лечения ингибиторами АПФ. Clin Exp Hypertens 2015; 37: 563-8. [Crossref] [PubMed]
27. Моримото Т., Ганди Т.К., Фискио Дж. М. и др. Разработка и проверка правила клинического прогнозирования кашля, индуцированного ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.J Gen Intern Med 2004; 19: 684-91. [Crossref] [PubMed]
28. Чалдай С., Джулиани С., Валенти С. и др. Различия между зофеноприлом и рамиприлом, двумя ингибиторами АПФ, при кашле, вызванном лимонной кислотой у морских свинок: роль брадикинина и PGE2. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 2010; 382: 455-61. [Crossref] [PubMed]
29. Tomaki M, Ichinose M, Miura M и др. Кашель, вызванный ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и субстанция P. Thorax 1996; 51: 199-201.[Crossref] [PubMed]
30. Cinelli E, Bongianni F, Pantaleo T и др. Кашлевый рефлекс активируется с помощью микроинъекций лизиноприла в каудальное ядро ​​tractus solitarii кролика. Respir Physiol Neurobiol 2015; 219: 9-17. [Crossref] [PubMed]
31. Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG и др. Вызванная брадикинином сенсибилизация сенсорных нервов дыхательных путей: механизм кашля с применением ингибиторов АПФ. Нат Мед 1996; 2: 814-7. [Crossref] [PubMed]
32. Каннинг Б.Дж., Фишер А.Нервная регуляция тонуса гладких мышц дыхательных путей. Respir Physiol 2001; 125: 113-27. [Crossref] [PubMed]
33. Canning BJ, Woo A, Mazzone SB. Нейрональная модуляция дыхательных путей и сосудистого тонуса и их влияние на неспецифическую чувствительность дыхательных путей при астме. J Allergy (Каир) 2012; 2012: 108149. [Crossref] [PubMed]
34. Coulson FR, Фритюрница AD. Мускариновые рецепторы ацетилхолина и заболевания дыхательных путей. Pharmacol Ther 2003; 98: 59-69. [Crossref] [PubMed]
35. Agrawal N, Akella A, Deshpande SB.Каптоприл усиливает вызванные ацетилхолином сокращения гладких мышц бронхов in vitro через кинин-зависимые механизмы. Индийский журнал J Exp Biol 2016; 54: 365-9. [PubMed]
36. Barrett KE, Boitano S, Barman SM, et al. Регулирование состава и объема внеклеточной жидкости. В: Обзор медицинской физиологии Ганонга. 23-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл, 2009: 665.
37. Кауфман Дж., Казанова Дж. Э., Риндл П. и др. Бронхиальная гиперреактивность и кашель из-за ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.Сундук 1989; 95: 544-8. [Crossref] [PubMed]
38. Mosley JD, Shaffer CM, Van Driest SL, et al. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты KCNIP4, связанные с кашлем, вызванным ингибитором АПФ. Фармакогеномика J 2016; 16: 231-7. [Crossref] [PubMed]
39. Himes BE, Sheppard K, Berndt A, et al. Объединение данных ассоциации по геному мыши и человека позволяет идентифицировать KCNIP4 как ген астмы. PLoS One 2013; 8: e56179. [Crossref] [PubMed]
40. Luo JQ, He FZ, Luo ZY и др.Полиморфизм Rs495828 гена ABO является предиктором кашля, вызванного эналаприлом, у китайских пациентов с гипертонической болезнью. Pharmacogenet Genomics 2014; 24: 306-13. [PubMed]
41. Moholisa RR, Rayner BR, Patricia Owen E, et al. Связь полиморфизма рецептора В2 и активности АПФ с ангионевротическим отеком, индуцированным ингибитором АПФ, у чернокожих и представителей смешанной расы Южной Африки. J. Clin Hypertens (Гринвич) 2013; 15: 413-9. [PubMed]
42. Мас С., Гассо П., Альварес С. и др.Фармакогенетические предикторы кашля, индуцированного ингибитором ангиотензинпревращающего фермента: роль генов ACE, ABO и BDKRB2. Pharmacogenet Genomics 2011; 21: 531-8. [PubMed]
43. Kim TB, Oh S, Park H, et al. Полиморфизм гена рецептора нейрокинина-2 связан с кашлем, вызванным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. J Clin Pharm Ther 2009; 34: 457-64. [Crossref] [PubMed]
44. Caldeira D, David C, Sampaio C. Переносимость блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов с непереносимостью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12: 263-77. [Crossref] [PubMed]
45. Томияма Х., Мотобе К., Зайдун Г. и др. Чувствительность к инсулину и функция эндотелия при артериальной гипертензии: сравнение темокаприла и кандесартана. Am J Hypertens 2005; 18: 178-82. [Crossref] [PubMed]
46. Кэмпбелл диджей, Крам Х, Эслер, доктор медицины. Лозартан повышает уровень брадикинина у людей с гипертонической болезнью. Циркуляция 2005; 111: 315-20. [Crossref] [PubMed]
47. Mukae S, Itoh S, Aoki S и др.Ассоциация полиморфизмов ренин-ангиотензиновой системы и рецептора брадикинина B2 с кашлем, связанным с ингибиторами АПФ. J Hum Hypertens 2002; 16: 857-63. [Crossref] [PubMed]
48. Шуин Л., Пинг Л., Хуан Н. и др. Различные меры по профилактике кашля, вызванного опиоидами: метаанализ. Дж. Клин Анест 2016; 34: 440-7. [Crossref] [PubMed]
49. Фирузиан А., Эмади С., Барадари А. и др. Может ли низкая доза пропофола эффективно подавить кашель, вызванный фентанилом, во время индукции анестезии? Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2015; 31: 522-5. [Crossref] [PubMed]
50. Агарвал А., Азим А., Амбеш С. и др. Сальбутамол, беклометазон или хромогликат натрия подавляют кашель, вызванный внутривенным введением фентанила. Джан Дж Анаэст 2003; 50: 297-300. [Crossref] [PubMed]
51. Kamei J, Nakanishi Y, Asato M, et al. Фентанил усиливает возбудимость быстро адаптирующихся рецепторов, вызывающих кашель, за счет увеличения высвобождения гистамина в дыхательных путях. Кашель 2013; 9: 3.[Crossref] [PubMed]
52. Витингтон Д. Э., Патрик Дж. А., Рейнольдс Ф. Высвобождение гистамина морфином и диаморфином у человека. Анестезия 1993; 48: 26-9. [Crossref] [PubMed]
53. Ясуда И., Хирано Т., Юса Т. и др. Сужение трахеи морфином и фентанилом у человека. Анестезиология 1978; 49: 117-9. [Crossref] [PubMed]
54. Phua WT, Teh BT, Jong W. и др. Кашлевое действие болюса фентанила. Кан Дж Анаэст 1991; 38: 330-4.[Crossref] [PubMed]
55. Jung HJ, Kim JB, Im KS и др. Влияние начальной дозы фентанила во время анестезии на частоту и тяжесть вызванного фентанилом кашля у нынешних, бывших и некурящих. J Int Med Res 2011; 39: 2379-84. [PubMed]
56. Dicpinigaitis PV. Чувствительность кашлевого рефлекса у курильщиков сигарет. Сундук 2003; 123: 685-8. [PubMed]
57. Dicpinigaitis PV, Sitkauskiene B, Stravinskaite K, et al. Влияние отказа от курения на чувствительность кашлевого рефлекса.Eur Respir J 2006; 28: 786-90. [Crossref] [PubMed]
58. Rosenson RS, Tangney C. Антиатеротромботические свойства статинов: значение для уменьшения сердечно-сосудистых событий. JAMA 1998; 279: 1643-50. [Crossref] [PubMed]
59. Беллоста С., Паолетти Р., Корсини А. Безопасность статинов: внимание к клинической фармакокинетике и лекарственным взаимодействиям. Тираж 2004; 109: III50-7. [Crossref] [PubMed]
60. Паскуаль Крус М., Чименос Кюстнер Э., Гарсия Висенте Ж.А. и др.Неблагоприятные побочные эффекты статинов в полости рта. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008; 13: E98-101. [PubMed]
61. Carnovale C, Pellegrino P, Perrone V и др. Установление корреляции между статинами и кашлем: отчет о серии случаев и анализ побочных реакций на лекарства в международных базах данных. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 1529-31. [Crossref] [PubMed]
62. Ким С., Ким С., Юн Д. и др. Случай вызванного статинами интерстициального пневмонита, вызванного розувастатином.Tuberc Respir Dis (Сеул) 2015; 78: 281-5. [Crossref] [PubMed]
63. Liesmaa I, Kokkonen JO, Kovanen PT, et al. Ловастатин индуцирует экспрессию рецепторов брадикинина 2 типа в культивируемых эндотелиальных клетках коронарных артерий человека. J Mol Cell Cardiol 2007; 43: 593-600. [Crossref] [PubMed]
64. Морис А.Х., Фонтана Г.А., Совиярви А.Р. и др. Диагностика и лечение хронического кашля. Eur Respir J 2004; 24: 481-92. [Crossref] [PubMed]
65. Коно С., Исида Т., Учида Ю. и др.Рекомендации Японского респираторного общества по лечению кашля. Респирология 2006; 11 Приложение 4: S135. [PubMed]
66. Назначение. Информация. Прилосек (омепразол). Астра Зенека (2008). Доступно в Интернете: по состоянию на 20 апреля 2009 г. http://www.astrazeneca-us.com/pi/Prilosec.pdf.
67. Прописная информация. Протоникс (пантопразол). Wyeth Pharmaceuticals (2008 г.). Доступно в Интернете: http://www.wyeth.com/content/showlabeling.asp?id=135
68. Доступно в Интернете: http: // www. Drugs.com/sfx/leflunomide-side-effects.html
69. Yoo HG, Yu HM, Jun JB, et al. Факторы риска тяжелых инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих лефлуномид. Mod Rheumatol 2013; 23: 709-15. [Crossref] [PubMed]
70. Сугимура Т., Мотомура С., Сакаи Х. и др. Повышенные уровни растворимых рецепторов IL-2 в сыворотке после терапии интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С. Гепатогастроэнтерология 1999; 46: 1827-30. [PubMed]
71. Shi HZ, Sun JJ, Pan HL и др.Изменения субпопуляций Т-лимфоцитов, растворимого рецептора IL-2 и IgE в периферической крови у детей с острыми приступами астмы. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 388-94. [Crossref] [PubMed]
72. Hoofnagle JH, Seeff LB. Пегинтерферон и рибавирин при хроническом гепатите С. N Engl J Med 2006; 355: 2444-51. [Crossref] [PubMed]
73. Dicpinigaitis PV, Weiner F. Хронический кашель, связанный с терапией интерфероном / рибавирином при гепатите C. J Clin Pharm Ther 2011; 36: 416-8.[Crossref] [PubMed]
74. Брок Дж., Глууд Л.Л., Глууд С. Эффекты добавления рибавирина к интерферону для лечения хронической инфекции гепатита С: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. Arch Intern Med 2005; 165: 2206-12. [Crossref] [PubMed]
75. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50. [Crossref] [PubMed]
76. McLeod RL, Correll C, Jia Y, et al.Антагонисты TRPV1 как потенциальные противокашлевые средства. Легкое 2008; 186: S59-65. [Crossref] [PubMed]
77. Taylor-Clark TE, Nassenstein C, McAlexander M, et al. TRPA1: потенциальная мишень для противокашлевой терапии. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 71-4. [Crossref] [PubMed]
78. Ким NH, Ю Т, Ли DH. Негликемическое действие ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Биомед Рес Инт 2014; 2014: 368703. [Crossref] [PubMed]
79. Рихтер Б., Бандейра-Эхтлер Э, Бергерхофф К. и др.Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (Dpp-4) при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev 2008; 2: CD006739. [Crossref] [PubMed]
80. Шарбоннель В, Карасик А., Лю Дж. И др. Эффективность и безопасность ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина, добавленного к продолжающейся терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых одним метформином. Уход за диабетом 2006; 29: 2638-43. [Crossref] [PubMed]
81. Баранюк JN, Джеймисон MJ.Ринорея, кашель и утомляемость у пациентов, принимающих ситаглиптин. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 8. [Crossref] [PubMed]
82. Вильямс-Герман Д., Энгель С.С., Раунд E и др. Безопасность и переносимость ситаглиптина в клинических исследованиях: объединенный анализ данных 10 246 пациентов с диабетом 2 типа. BMC Endocr Disord 2010; 10: 7. [Crossref] [PubMed]
83. Engel SS, Round E, Golm GT и др. Безопасность и переносимость ситаглиптина при диабете 2 типа: объединенный анализ 25 клинических исследований.Диабет Тер 2013; 4: 119-45. [Crossref] [PubMed]
84. Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE и др. Эффективность и безопасность ситаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа и ТПН, получающих диализ: 54-недельное рандомизированное исследование. Am J Kidney Dis 2013; 61: 579-87. [Crossref] [PubMed]
85. Арен Б., Джонсон С.Л., Стюарт М. и др. ГАРМОНИЯ 3: 104-недельное рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно-контролируемое исследование, оценивающее эффективность и безопасность альбиглутида по сравнению с плацебо, ситаглиптином и глимепиридом у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин.Уход за диабетом 2014; 37: 2141-8. [Crossref] [PubMed]
86. Cai L, Cai Y, Lu ZJ, et al. Эффективность и безопасность вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: метаанализ рандомизированных клинических исследований. J Clin Pharm Ther 2012; 37: 386-98. [Crossref] [PubMed]
87. Лерке М., Маркс Н., Патель С. и др. Безопасность и переносимость линаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа: комплексный объединенный анализ 22 плацебо-контролируемых исследований. Clin Ther 2014; 36: 1130-46.[Crossref] [PubMed]
88. Doucet J, Chacra A, Maheux P, et al. Эффективность и безопасность саксаглиптина у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Curr Med Res Opin 2011; 27: 863-9. [Crossref] [PubMed]
89. Dicpinigaitis P, Satia I, Ferguson N. Ложно обвиненный? Недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что ситаглиптин является причиной хронического кашля. Легкое 2020; 198: 271-3. [Crossref] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Ding H, Shi C, Xu X, Yu L.Хронический кашель, вызванный лекарствами, и возможный механизм действия. Энн Паллиат Мед 2020; 9 (5): 3562-3570. DOI: 10.21037 / apm-20-819

Декстрометорфан для лечения бронхиального раздражения у собак

Автор: Эван Уэр, DVM

Поиск доступных лекарственных форм

Основная информация

Декстрометорфан — это средство от кашля, которое можно приобрести без рецепта под его фирменным препаратом для человека Робитуссин-DM® или в уникальных препаратах в ветеринарной аптеке.Он используется в ветеринарии, прежде всего, при раздражении бронхов или трахеи.

Применение декстрометорфана в ветеринарии

Собаки могут страдать от множества респираторных заболеваний, от трахеобронхита или конического кашля до хронического бронхита, и в этих случаях (или в случае коллапса трахеи или сдавления бронхов) кашель может усилить боль и дискомфорт у собаки. уже может испытывать. Если не лечить кашель у домашнего животного, это может усугубить серьезную проблему.

Декстрометорфан временно подавляет кашель у собак, страдающих легким раздражением дыхательных путей, тем самым снижая риск ухудшения состояния из-за сильного кашля. В сочетании с гвайфенезином декстрометорфан не только помогает уменьшить кашель, но также разжижает и удаляет слизистые.

Возможные побочные эффекты декстрометорфана

Декстрометорфан может вызывать у некоторых животных определенные побочные эффекты, наиболее частым из которых является легкий седативный эффект, хотя он может сопровождаться общей тошнотой и некоторым головокружением.

Лекарственное взаимодействие с декстрометорфаном

Декстрометорфан также может вызывать реакцию с одним или несколькими лекарствами. Возможные взаимодействия включают седативные средства, наркотики, антигистаминные препараты и депрессанты центральной нервной системы. Декстрометорфан также не следует назначать в течение 14 дней после введения ингибиторов моноаминоксидазы.

Меры предосторожности при использовании декстрометорфана

Декстрометорфан может применяться для лечения кашля у собак, но только при соблюдении указаний ветеринара.Тот факт, что это лекарство продается без рецепта, не означает, что его можно давать по своему желанию. Его следует давать животному только под наблюдением лицензированного ветеринара.

Этот препарат нельзя назначать домашним животным с известной аллергией или гиперчувствительностью к нему. Также следует избегать введения декстрометорфана беременным или кормящим животным, а также тем, кто страдает сердечными заболеваниями или хроническим кашлем. Декстрометорфан может быть подходящим средством от кашля у собак, но только в том случае, если он используется в соответствии с рекомендациями вашего ветеринара.«

Дозировка и администрация декстрометорфана

Коммерчески доступная лекарственная форма гвайфенезина / декстрометорфана представляет собой пероральную суспензию. Пероральные суспензии и растворы от Wedgewood Pharmacy представляют собой знакомые и удобные лекарственные формы. Пероральные суспензии и растворы можно вводить непосредственно в рот с помощью дозирующего шприца или смешивать с небольшим количеством пищи. Они предлагают широкий выбор вкусовых добавок и гибкую настройку дозирования.

Доступна одна комбинация дозированной пероральной суспензии гвайфенезин / декстрометорфан.

• Декстрометорфан HBr 5 мг / мл
• Гуафенезин 50 мг / мл

Доступны другие лекарственные формы

Составной гвайфенезин / декстрометорфан также доступен в виде безводной пероральной суспензии. Могут быть доступны разные сильные стороны.

Доступные ароматы

Анчоус; Яблоко; Яблоко / патока; Бекон; Бекон / Говядина; Бекон / зефир; Банан; Банан / зефир; Говядина / курица; Говядина / Зефир; Ириски; Butterscotch / Marshmallow; Ириски / ваниль; Вишня; Вишнево-ванильный; Куриная печенка; Курица натуральная; Курица-зефир; Утка; Рыбы; Рыба / Зефир; Половина рыбы; Зефир / арахисовое масло; Зефир / ванильный орех; Патока-арахисовое масло; Тройная рыба; Тутти Фрутти; Тутти Фрутти / Зефир; Ваниль / зефир; Оленина и оленина / Зефир.

Об авторе

Доктор Эван Уэр, практикующий ветеринар из Феникса, Аризона. Он получил степень бакалавра микробиологии и степень доктора ветеринарной медицины в Университете штата Огайо.

Доктор Вэр в настоящее время является медицинским директором Университетской клиники для животных (VCA), а также владельцем двух других больниц, включая Ветеринарный центр Лавин и Ветеринарный центр Феникса. Сфера его интересов: ортопедическая медицина и хирургия, ветеринарная онкология и химиотерапия, а также общая и продвинутая хирургия мягких тканей.

Эксперты в области здравоохранения говорят, что смешивание сиропа от кашля с молоком не смертельно, но также не рекомендуется.

Copyright AFP 2017-2021. Все права защищены.

История о том, что четверо детей умерли после того, как их мать дала им «ядовитую» смесь сиропа от кашля и молока, была опубликована сотни раз в нескольких сообщениях в Facebook. Это утверждение вводит в заблуждение; Эксперты в области здравоохранения сказали AFP, что прием сиропа от кашля с молоком не делает его ядовитым, но также не рекомендуется, поскольку загущение лекарства может вызвать дискомфорт и повлиять на его всасывание.

Этот вводящий в заблуждение пост был опубликован здесь 23 июня 2019 года в Facebook, где им поделились более 180 раз.

Текст гласит: «Внимание всем родителям! Важное сообщение! Внимательно прочтите! Мать случайно убила своих четверых детей. Дети отказались пить сироп от кашля.Поэтому она смешала сироп с молоком. Дети заснули, выпив молока, и больше не вставали. После изучения клинических испытаний все четверо были найдены мертвыми в постели. Смесь сиропа от кашля и молока оказалась ядовитой. Мать рассказала, что убила детей собственноручно. Психологическое расстройство у нее. Избегайте употребления лекарств в молоке. * Не только сироп от кашля *, * Не употребляйте никаких химических добавок в молоко * * Он станет ядовитым * Пожалуйста, будьте осторожны. Профилактика лучше лечения.Поделиться со всеми контактами ».

Ниже приведен скриншот вводящего в заблуждение сообщения:

Подобные тексты были опубликованы в других сообщениях Facebook здесь, здесь, здесь и здесь, где ими поделились более 170 раз.

Претензия вводит в заблуждение; нет никаких доказательств того, что смешивание сиропа от кашля и молока «ядовито».

Фахми Хассан — фармацевт, связанный с Medical Mythbusters Malaysia, группой, управляемой профессионалами-медиками, целью которой является «противодействие различным клеветническим мифам и мифам, брошенным в сферу медицины Малайзии, и реагирование на них».В электронном письме для AFP от 12 декабря 2019 года Фахми сказал, что смешивание сиропа от кашля и молока может привести к смерти «крайне маловероятно».

«Давление густой жидкости, такой как молоко или коктейли, вместе с сиропом от кашля, иногда усиливает кашель из-за некоторого кашлевого рефлекса. Это может вызвать дискомфорт или рвоту, но вряд ли приведет к смерти », — сказал Фахми.

«Молоко мешает принимать некоторые лекарства. Обычно это изменяет абсорбцию лекарства, что приводит к нарушению его эффективности.В большинстве случаев действие лекарств на организм будет меньше, что сделает его менее эффективным.

«По моему мнению, сообщение кажется фальшивым. Не рекомендуется запивать молоком сироп от кашля, но он не приведет к смерти ».

«Запивать молоком сироп от кашля не рекомендуется, но он не приведет к смерти».

Д-р Чунг Пуи Инь из Международного медицинского университета Малайзии также сообщил AFP 20 декабря 2019 года, что такие случаи, когда лекарство, взаимодействуя с молоком, становилось «ядовитым», неизвестны.

«Сиропы от кашля обычно содержат вещества, обладающие свойствами антигистаминных, холинолитических и иногда кодеиновых. Насколько мне известно, никто так не взаимодействует с молоком.

«Чрезвычайно высокие дозы сиропа от кашля сами по себе могут иногда вызывать угнетение центральной нервной системы (ЦНС)», — сказала она.

Министерство здравоохранения Малайзии в электронном письме агентству AFP от 30 декабря 2019 года сообщило, что рекомендовало принимать сироп от кашля и все другие лекарства «с простой водой».

«Может происходить взаимодействие между едой и некоторыми лекарствами.Эти взаимодействия могут снизить абсорбцию лекарств или сделать их менее эффективными », — сказали в министерстве.

«Прием сиропа от кашля с молоком не рекомендуется, потому что это может вызвать взаимодействие между лекарством и молоком. На самом деле сироп от кашля и другие лекарства следует запивать простой водой.

«Пациенту рекомендуется принимать сироп от кашля по указанию врача или фармацевта».

Ананасовый сок от кашля: работает ли он?

Ничего хуже летом, чем тянущий кашель.А одно домашнее средство, которое циркулирует в социальных сетях, рекламирует ананасовый сок.

Я фанат домашних средств, но даже snopes.com отметил популярную публикацию об ананасах. В нем говорится, что ананасовый сок в 5 раз эффективнее сиропа от кашля. Анализируя научные данные, можно сказать, что обзор, проведенный еще в 2010 году, показал, что ананасовый сок, смешанный с медом, солью и перцем, может помочь избавиться от слизи в легких у людей, больных туберкулезом.

Может разжижать слизь, облегчая движение при кашле.Но исследование не показало, что это эффективное средство от кашля.

Вопрос: Я бы подумал, что в ананасовом соке будет много полезных питательных веществ, которые могут помочь, не так ли?

Ананасы потрясающие, поскольку они содержат клетчатку, бета-каротин, цинк, фолиевую кислоту и много витамина C.

Этот сладкий желтый фрукт также содержит фермент под названием бромелайн. Бромелайн обладает сильными противовоспалительными свойствами, которые могут помочь при симптомах астмы.

Все эти полезные свойства полезны для здоровья вашего тела и могут помочь вам бороться с кашлем, поэтому вот мои рецепты:

Partha’s RX

1.Не сосредотачивайтесь только на ананасах, ешьте разнообразные фрукты и овощи. Дополнительный витамин С очень полезен для вашей иммунной системы, которая борется с простудой и другими вирусными инфекциями.

2. Откажитесь от жареной пищи при кашле. Они могут раздражать горло.

3. Избегайте кофе и других напитков с кофеином. Они могут обезвоживать вас — вместо этого пейте другие теплые жидкости, такие как бульон, чай или сок, которые могут успокоить горло.

4. Если вы хотите попробовать ананасовое средство, смешайте полторы столовых ложки меда, 1 стакан ананасового сока, щепотку соли и перца.Вы можете пить по стакана до трех раз в день.

Мед успокаивает горло и облегчает кашель. Отлично подходит для горячей воды с лимоном. Я бы порекомендовал чайную ложку меда, но, пожалуйста, не давайте детям до года.

Вы также можете попробовать теплый суп, острую пищу и имбирный чай. Не забывайте о достаточном отдыхе, и если кашель не проходит через несколько недель, обратитесь к врачу.

6 натуральных средств от кашля? Вы можете найти их на своей кухне

Вот несколько натуральных средств от всех типов кашля, от грудного кашля до сухого кашля и фарингита.

Кашель — действительно плохая компания! Это часто мешает вам заснуть и, в любом случае, в конце дня вызывает у вас усталость. Это расстройство нельзя недооценивать: визит к врачу никогда не повредит. Но если вы с нетерпением ждете визита или хотите добавить к прописанным лекарствам какие-то натуральные средства, вы можете просто пойти на кухню и приготовить для вас наиболее подходящий сироп. Используйте дополнительно аэрозоль: 80 процентов положительного эффекта — это просто пар, а вода всегда под рукой!

Как успокоить сухой кашель Если у вас сухой кашель, варите три сухих инжира в полулитре воды, пока вода не сварится и не станет похожей на сироп.Принимайте по чайной ложке утром, днем ​​и вечером (подходит для маленьких детей, которым следует принимать половину этой дозы). Через два дня возможно ухудшение симптомов из-за движения слизи: на самом деле, это положительный эффект, предшествующий успокоению кашля; Так что продолжайте принимать инжирный сироп, и вы скоро поправитесь.

Другое лекарство состоит в том, чтобы тщательно смешать две ложки меда с двумя ложками лимонного сока, чтобы получить смесь от кашля.Принимайте по чайной ложке этого вещества, когда не можете перестать кашлять.

Как избавиться от слизи Если у вас грудной кашель, можно два или три раза в день выпивать стакан морковного сока. Это помогает удалить мокроту и вылечить инфекцию.

Наиболее подходящий сироп от кашля готовят, смешивая сок одного лимона или полстакана капустного экстракта с двумя ложками меда, предпочтительно тимьянового или эвкалиптового меда.