Вернуться в Healio

Какова роль ингаляции гипертонического солевого раствора в лечении муковисцидоза (МВ)?

Влияние ингаляционного гипертонического (7%) физиологического раствора на функциональный тест легких у детей дошкольного возраста с муковисцидозом: результаты перекрестного рандомизированного клинического исследования | Итальянский педиатрический журнал

Настоящее двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование 12 детей дошкольного возраста с муковисцидозом в клинически стабильных условиях показывает, что вдыхание HS два раза в день является безопасным лечением.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором проверяется методика Rint, объективное измерение функции легких в этом диапазоне возрастов [10, 12, 13, 14], в течение курса лечения HS у детей с муковисцидозом. Наши данные, по-видимому, подтверждают краткосрочные и среднесрочные преимущества ГС для небольшой группы молодых людей на ранней стадии поражения легких, широко описанные в литературе по взрослым пациентам [1, 2, 7, 15, 16]. Фактически после 16-недельной терапии HS было зарегистрировано значительное улучшение спирометрических показателей, тогда как в группе NS было обнаружено их ухудшение.Аналогичным образом Rosenfeld et al. продемонстрировали значительное улучшение ОФВ0,5 в группе 7% детей младше 6 лет с муковисцидозом, даже если не было достигнуто снижения легочных обострений [6]. Эти небольшие изменения могут отражать тенденцию к улучшению работы дыхательных путей, что может иметь клинически значимые последствия. Суббарао и др. [4] было пилотным исследованием, в котором анализировались полезность, безопасность и переносимость ГВ у детей. Единственное предыдущее исследование функций легких (с помощью спирометрии и техники быстрой торакоабдоминальной компрессии с повышенным объемом) у детей дошкольного возраста (5.7 ± 0,8 года) с муковисцидозом, получавшим терапию HS, было проведено Dellon et al. [5].

Благоприятное воздействие вдыхаемого HS на дыхательные пути осуществляется несколькими постулированными молекулярными механизмами: HS разрушает ионные связи в слизи и экранирует отрицательные заряды, тем самым снижая вязкость секрета; регидратирует поверхность дыхательных путей, улучшая реологию слизи; наконец, вызывает кашель [1, 17, 18]. Кроме того, HS способствует улучшению экспираторного, а также инспираторному снижению сопротивления дыхательных путей за счет уменьшения воспалительного отека дыхательных путей.

В нашей небольшой серии HS оказался безопасным и переносимым препаратом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, ожидаемыми при введении терапии, были кашель, раздражение горла и неприятный соленый привкус [2]. В нашем исследовании два пациента указали на усиление кашля, а один пожаловался на раздражение ротоглотки. Кашель обычно уменьшается со временем. Однако мы использовали премедикацию бронходилататорами для предотвращения сужения бронхов дыхательных путей.

Настоящее исследование может представлять интерес также с методологической точки зрения, поскольку оно является первым, в котором для оценки функции легких у детей дошкольного возраста используется метод сопротивления прерыванию — золотой стандарт для этой возрастной группы.Фактически, измерение функции легких у детей младшего возраста может быть затруднено и подвержено увеличению частоты отказов и повышенной вариабельности. Обычные функциональные тесты легких, такие как спирометрия и бодиплетизмография, имеют ограниченное применение, потому что эти методы требуют высокой степени понимания и сотрудничества субъекта [19, 20].

Дети этой возрастной группы слишком стары, чтобы получать седативные препараты, но они не могут активно сотрудничать во многих физиологических маневрах, необходимых для функциональных тестов легких.Вероятно, по этой причине не было получено статистически значимых результатов измерения ОФВ1 с помощью спирометрии.

Ринт и спирометрия отражают различные аспекты функции легких и не совсем взаимозаменяемы: Ринт больше зависит от функции крупных дыхательных путей, и он измеряет общую систему сопротивления и некоторое дополнительное сопротивление грудной стенки. Более того, это быстрая неинвазивная мера респираторного сопротивления во время приливного дыхания, которую дошкольникам легче выполнить, чем спирометрию [21, 22].Этот метод оказался надежным инструментом при диагностике легочной функции у молодых пациентов с МВ [10, 12, 13, 14], даже если его использование, стандартизированное рабочей группой ERS / ATS, сообщило мало доказательств, подтверждающих клиническая польза для дошкольников с МВ [22]. Мы считаем, что Rint и спирометрия могут сыграть роль в оценке детей дошкольного возраста с CF, потому что они могут улучшить нашу способность выявлять и лечить ранние заболевания легких и обострения, особенно в детских респираторных центрах, где другие более дорогие методы недоступны.

В настоящее время терапию HS нельзя рассматривать как альтернативу рчДНазе, которая продемонстрировала большую способность улучшать функцию легких [3, 23,24,25] и уменьшать легочные осложнения, но мы всегда должны помнить, что терапия рчДНазой стоит дорого, и его использование в настоящее время ограничено во многих странах только для пациентов с умеренным или тяжелым респираторным усилием.

Лечение гипертоническим раствором достаточно дешево и безопасно и позволяет хотя бы на кратковременное и среднесрочное улучшение дыхательной функции.Появление в последнее время рецептуры HS вместе с гиалуроновой кислотой может быть полезным для дальнейшего предотвращения кашля и жжения, вызванных единственным HS [26]. Однако у детей с МВ, чтобы избежать потенциального риска, связанного с загрязнением растворов ГВ, мы должны рекомендовать использовать стерильные единичные лекарственные формы [27].

В нашем исследовании могут быть выявлены некоторые ограничения, в частности, небольшое количество серий, набор в один центр и отсутствие периода вымывания между базовыми показателями.

Кроме того, мы решили обследовать детей с МВ в стабильных условиях с вполне нормальными спирометрическими показателями и параметрами Rint при зачислении. Наконец, мы ограничили функциональные тесты легких спирометрией и ринтом, поскольку были недоступны многократные вдохи инертного газа и техника принудительных колебаний.

Распыленный гипертонический раствор вызывает активную секрецию жидкости, опосредованную нервной системой, при муковисцидозе трахеи свиней

Животные

Свиньи-самки и самцы дикого типа были приобретены в Свиноводческом центре прерий Университета Саскачевана.Однонедельные поросята (~ 3 кг) использовали для получения изображений in vivo ; Молодых свиней ~ 5-недельного возраста (~ 15 кг) использовали для экспериментов с изолированными трахеями. Кроме того, для ex vivo визуализации дыхательных путей было получено CFTR ^{— / —} трахей у 6 новорожденных (от 6 до 12 часов после рождения) свиней с нокаутом CFTR с коррекцией кишечника ( CFTR ^{— / —} ; TgFABP > pCFTR свиней), приобретенные в Exemplar Genetics (Exemplar Genetics, Sioux Center, IA, USA). Трахеи рассекали в течение 30 минут после эвтаназии, зажимали с обоих концов для предотвращения попадания жидкости в просвет и помещали в ледяной физиологический раствор Кребса-Рингера ²³ .В солевом растворе Кребса-Рингера, не содержащем бикарбонатов, 25 мМ NaHCO ₃ заменяли 24 мМ NaCl и 1 мМ HEPES, pH 7,4, уравновешенными O ₂ ⁴² . Оба раствора имели одинаковое осмотическое давление 270 ± 0,7 и 269 ± 0,5 (n = 6).

Рентгеновская установка на основе синхротрона

Мы использовали новый метод визуализации на основе синхротрона для количественной оценки секреции ASL в дыхательных путях ^23,24 . Эксперименты проводились с использованием изгибающего магнита для биомедицинской визуализации и терапии (BMIT-BM) 05B1-1 в канадском источнике света (CLS), Саскачеван, Канада.Экспериментальная будка находится в 25,5 метрах от накопительного кольца. Фазово-контрастное изображение (PCI) выполняли с использованием монохроматического рентгеновского излучения 33,4 кэВ (λ = 0,37 нм) для визуализации живых свиней и рентгеновского излучения 20 кэВ (λ = 0,062 нм) для визуализации изолированной трахеи, выбранных с помощью стандартного двухкристального монохроматора. . Размер луча составлял 100,0 мм (ширина) x 8,0 мм (вертикаль). Расстояние между образцом и детектором составляло 100 см (для изображений in vivo, ) и 65 см (для изображений ex vivo, изолированной трахеи).Изображения были получены с помощью оптоволоконной камеры (C4742-56-12HR, Hamamatsu Photonics, Сан-Хосе, Калифорния, США) или рентгеновского преобразователя высокого разрешения (AA-60, Hamamatsu Photonics, Сан-Хосе, Калифорния, США) с детектор с зарядовой связью (CCD) (C9300-124, Hamamatsu Photonics, San Jose, CA, USA). Размер пикселя изображения составлял 11,2 × 11,2 мкм (волоконно-оптическая камера) или 8,75 × 8,75 мкм (камера CCD). Время выдержки составляло от 500 до 900 мс.

Приготовление шариков агарозы

Мы использовали шарики агарозы в качестве «мерных стержней» для определения высоты слоя ASL, которая измерялась как расстояние между интерфейсом воздух / ASL и краем шарика агарозы, касающимся поверхностного эпителия, поскольку подробно описан в другом месте ²⁴ .Гранулы агарозы были изготовлены в стерильных условиях с 4% агарозой в PBS, как описано ^23,24 . Все растворы, использованные в процессе изготовления шариков агарозы, автоклавировали при 250 ° C в течение не менее 20 мин. Готовили теплый (50–55 ° C) 4% раствор агарозы в PBS. Раствор агарозы смешивали с теплым (50–55 ° C) тяжелым парафиновым маслом и быстро перемешивали, получая воронку глубиной 2 см. Смешанный раствор агарозы и масла оставляли в химическом стакане на 11 минут, а затем вокруг стакана медленно добавляли лед на 7 минут.После 7 мин охлаждения раствор агарозы / масла выливали в делительную воронку, содержащую теплый (50–55 ° C) 0,5% дезоксихолат натрия в PBS, чтобы смыть минеральное масло с шариков. Гранулы агарозы оставляли для осаждения и затем трижды промывали PBS при комнатной температуре, чтобы смыть дезоксихолат натрия. Затем отбирали верхнюю треть гранул агарозы со дна делительной воронки и использовали для экспериментов. Гранулы агарозы, содержащие лидокаин и капсаицин, получали путем смешивания химикатов с теплым (50–55 ° C) 4% раствором агарозы непосредственно перед процедурой гелеобразования.

Предварительные эксперименты показали, что шарики не видны, если мы не добавили контрастное вещество. Таким образом, чтобы сделать шарики видимыми на рентгеновских лучах, мы добавили BaSO ₄ (номинал 1 M) в качестве контрастного вещества к PBS. Эта соль была выбрана потому, что она нерастворима в воде и не влияет на осмотическое давление шарика. Осмолярность растворов шариков составляла 278 ± 0,1 и 276 ± 0,3 для PBS и PBS плюс 1 М BaSO ₄ , соответственно ²³ .

Экспериментальная установка

Для получения изображений in vivo свиней животное держали в положении лежа на спине и надевали маску, подключенную к анестезиологическому аппарату, обеспечивающему 2% -ный изофлуран в чистом медицинском кислороде со скоростью 1 л / мин (рис.1А). На протяжении всего эксперимента животные дышали спонтанно. Контролируют частоту дыхания, частоту сердечных сокращений, температуру тела и уровень насыщения O ₂ , а также плоскость анестезии. Гортань опрыскивали лидокаином, чтобы предотвратить рефлекторный ответ при подготовке к интубации для каждого эксперимента. Эндотрахеальная трубка была помещена в отверстие гортани в трахею, и шарики агарозы (диаметром от ~ 400 до 1200 мкм) ²⁴ были введены через эндотрахеальную трубку в трахею с потоком воздуха, после чего эндотрахеальный канал трубку сразу удалили.

Для визуализации дыхательных путей ex vivo трахею зажимали с обоих концов, чтобы предотвратить загрязнение просвета кровью или другими жидкостями. Хрящ был удален с помощью скальпеля и тонкого элеватора с тупым концом для улучшения доступа лекарств к эпителию и нервной ткани. Препарат трахеи был помещен в специальную камеру. Ткань погружали в раствор Кребса плюс 1 мкМ индометацина при 35 ° C и уравновешивали 95% O ₂ и 5% CO ₂ .Просвет препарата трахеи оставался свободным от раствора и запечатанным, чтобы предотвратить высыхание просвета, но исследователи могли открыть его и получить к нему доступ для введения гранул агарозы. Гранулы агарозы (диаметром от ~ 400 до 1000 мкм) промокали насухо и помещали в просвет препарата с помощью ватного тампона ²³ . Чтобы проверить влияние нейронов дыхательных путей и эпителия на лечение HTS, атропин, тетродотоксин, CFTRinh272, блокатор NK-1 L-703606, буметанид и нифлуминовую кислоту растворяли в растворе Кребса с использованием специальной камеры.

Каждую гранулу помещали в место, где граница раздела воздух / ASL была параллельна рентгеновским лучам, проникающим в образец, то есть сверху или снизу препарата. ^23,24 , используя моторизованный управляемый компьютером экспериментальный столик для вращения. препарат (т.е. изолированный препарат и живое животное). Гипертонический (7% раствор NaCl в / в) и изотонический (0,9% раствор NaCl в / в) солевые растворы проводились с использованием небулайзера (705-445, AMG Medical Inc, Монреаль, Квебек, Канада), который производит жидкие аэрозоли с средний диаметр 4 мкм.Распыление проводили в течение 90 с с выдачей всего 0,3 мл жидкости. Для экспериментов in vivo и распыляемая жидкость доставлялась непосредственно в лицевую маску, покрывающую свинью. Для экспериментов ex vivo аэрозоль подавали через один конец изолированной трахеи, а другой конец был открыт, чтобы позволить избыточному аэрозолю вытекать из препарата. Обработка гипертоническим солевым раствором или изотоническим солевым раствором начиналась в момент времени 0, а увеличение объема ASL было проверено через 18 минут после обработки.Изображения были получены за 3 минуты до лечения (-3 мин) и через 6, 12 и 18 минут после обработки (рис. 1С).

Измерение высоты ASL

Мы использовали большую разницу показателей преломления между воздухом и слоем ASL, которая дает сильный сигнал на интерфейсе воздух / ASL, с использованием фазово-контрастного изображения (PCI) (рис. 1B) ^{23,24 , 25,43,44} . Поскольку PCI не может очертить границу раздела ASL / ткани, мы установили положение ткани по отношению к интерфейсу воздух / ASL, используя гранулы агарозы в качестве «мерных стержней».Гранулы агарозы помещаются в ASL и вступают в прямой контакт с поверхностным эпителием из-за силы, создаваемой поверхностным натяжением ASL, как показано в другом месте ²⁴ . Поверхностное натяжение ASL иммобилизует шарики на поверхности эпителия (то есть шарики не удаляются ресничками дыхательных путей), а жидкость, выделяемая дыхательными путями, которая обычно выводится из дыхательных путей за счет мукоцилиарного клиренса, сохраняется. вокруг статического шарика, что позволяет нам измерить накопление ASL, произведенного секрецией жидкости ^23,24 .В небольшом количестве случаев, в 1 из 29 из экспериментов in vivo, и в 3 из 70 из экспериментов ex vivo , диаметр дыхательных путей во время эксперимента изменился. Поскольку это могло повлиять на наши измерения, мы удалили эти эксперименты из нашего набора данных, чтобы устранить любые возможные артефакты, которые могут затруднить интерпретацию данных.

Исследователь, не знающий условий эксперимента, измерил высоту слоя ASL как расстояние между границей раздела воздух / ASL и краем шарика агарозы, касающимся поверхностного эпителия (рис.1Б) ^23,24 . Данные представлены в виде разницы в высоте ASL (Δ слоя жидкости) в каждый момент времени и в исходном измерении за 3 минуты до распыления (время –3 мин).

Статистика

Чтобы проверить эффект каждого экспериментального условия, мы сравнили высоту ASL, полученную каждым препаратом за 18 мин, используя ANOVA и тесты множественных сравнений Тьюки в GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) , с p <0,05 считающимися значимыми. Данные представлены как среднее ± S.E.M., где каждая отдельная гранула агарозы представляет собой точку данных ^23,24 .

Наборы данных, обозначенные как HTS и ITS на рис. 1D, такие же, как и на рис. 2A, B. Наборы данных, обозначенные HTS и ITS на фиг. 1E, F, такие же, как и на фиг. 3A, B и D; и Фиг. 4A, B. Наборы данных, обозначенные HTS + 172 и ITS + 172 на фиг. 3B, такие же, как на фиг. 3C, E и G; и Фиг. 4A, B и C.

Реагенты

Лекарства были получены от Sigma-Aldrich, если не указано иное. CFTRinh272 был приобретен в Cedarlane Labs (Берлингтон, Онтарио, Калифорния), тетродотоксин был получен в Alomone labs (Иерусалим, Израиль), а спрей с гидрохлоридом лидокаина был приобретен в Odan Laboratories LTD (Монреаль, Канада).Исходные растворы CFTRinh272, лидокаина, атропина, буметанида, нифлумовой кислоты и L-703606 растворяли в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО была менее 0,1%. Тетродотоксин растворяли непосредственно в очищенной воде.

Одобрение исследования

Все эксперименты проводились с одобрения Канадского источника света и Комитета по этике животных при Университете Саскачевана. Все эксперименты проводились в соответствии с соответствующими руководящими принципами и правилами, установленными Комитетом по этике животных Университета Саскачевана и Канадским советом по уходу за животными.

Re: Пациентам с положительным результатом на SARS-COV-2 лечения небулайзером следует избегать

Уважаемый редактор

Недавнее исследование оценило стабильность SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 в аэрозолях и на различных поверхностях и оценило скорость их распада. Оба вируса оставались жизнеспособными в аэрозолях на протяжении всего эксперимента (3 часа) со снижением инфекционного титра с 103,5 до 102,7 TCID50 на литр воздуха (1).

В Италии, поскольку COVID-19 перегрузил систему здравоохранения по всей северной Италии, пациенты с легким заболеванием остаются дома, где лекарства с помощью небулайзера часто назначаются самостоятельно, физиологический раствор, муколитики, бронходилататоры, ингаляционные стероиды и другие препараты для облегчения состояния. кашель.К сожалению, во время распыления богатые вирусами частицы испускаются пациентом во время выдоха, кашля, чихания и разговора и могут часами оставаться жизнеспособными в аэрозолях в палате пациента, подвергая членов семьи и / или сожителей заражению SARS-COV-2.

Как указано в недавнем документе COVID-19: Руководство по профилактике инфекций и контролю за ними в медицинских учреждениях (1), «во время распыления аэрозоль поступает из не относящегося к пациенту источника (жидкость в камере распылителя) и не несет вирусные частицы.Если частица в аэрозоле сливается с загрязненной слизистой оболочкой, она перестанет переноситься по воздуху и, следовательно, не будет частью аэрозоля ». К сожалению, не все частицы слипаются на поверхности слизистых оболочек, и многие из них выводятся наружу во время выдоха, кашля, чихания и разговора. Эти частицы были в тесном контакте с вирусом и потенциально заразны. Если SARS-COV-2 может оставаться жизнеспособным в аэрозолях не менее 3 часов (1), лечение небулайзером инфицированного пациента может привести к распространению Covid-19.Следовательно, этого следует избегать с положительными людьми SARS-COV-2 в домашних условиях. Небулайзер следует использовать только в четко определенных ситуациях, поскольку текущая пандемия случаев COVID-19 требует более строгих мер инфекционного контроля (3). Наконец, такой же риск может представлять вдыхание пара.

1) Н. ван Дормален, Ph.D. Т. Бушмейкер, Д. Х. Моррис, М. Г. Холбрук, А. Гэмбл, Б.Н. Уильямсон, А. Тамин, Дж. Л. Ааркорт, Н. Дж. Торнбург, С. И. Гербер, Дж. Ллойд-Смит, Э. де Вит, В. Дж. Манстер, Аэрозоль и стабильность поверхности SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV-1.NEJM. 17 марта 2020 г. DOI: 10.1056 / NEJMc2004973.
2) COVID-19. Руководство по профилактике инфекций и борьбе с ними в медицинских учреждениях Адаптировано из Пандемического гриппа: Руководство по профилактике инфекций и контролю за ними в медицинских учреждениях 2020. Издано совместно Министерством здравоохранения и социальной защиты (DHSC), Public Health Wales (PHW), Public Health Agency ( PHA) Северная Ирландия, Health Protection Scotland (HPS) и Public Health England в качестве официального руководства. https: //assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploa … По состоянию на 20 марта 2020 г.
3) I. Amirav, M.T. Новый дом. RE: Передача вируса короны через небулайзер — серьезный, недооцененный риск! CMAJ. 3 марта 2020 г. https://www.cmaj.ca/content/re-transmission-corona-virus-nebulizer-serio …

Сравнение эффектов распыления 3 и 7% раствора гипертоническим раствором на функцию легких у детей с муковисцидозом: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование | Журнал тропической педиатрии

Аннотация

Предпосылки: Благоприятное влияние гипертонического раствора на функцию легких у пациентов с муковисцидозом хорошо задокументировано.Однако эффекты различных концентраций гипертонического раствора изучены недостаточно. Поэтому мы сравнили эффекты 3- и 7% -ного гипертонического раствора, вводимого путем распыления, на функцию легких у детей с муковисцидозом.

Метод: В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 31 ребенок с муковисцидозом был рандомизирован для получения распыления 3% или 7% физиологического раствора дважды в день в течение 28 дней. На 14 и 28 день проводили спирометрию и измеряли функциональный статус.

Результаты: Из 31 ребенка, включенного в исследование, 30 завершили 28-дневное наблюдение (по 15 в каждой группе). Процентное изменение объема форсированного выдоха в течение первой секунды (FEV ₁ ) от исходного уровня до дня 14 и на день 28 было значительно выше в группе, получавшей 3% физиологический раствор, по сравнению с группой, получавшей ингаляцию 7% физиологического раствора. Было некоторое снижение ОФВ ₁ (прогнозируемый процент) сразу после ингаляции 7% физиологического раствора, в отличие от 3% физиологического раствора. Функциональный статус оставался сопоставимым между двумя группами.

Заключение: Результаты показывают, что распыление 3% -ным солевым раствором лучше, чем ингаляция 7% -ным солевым раствором. Для подтверждения наших результатов необходимы исследования с большим размером выборки и большей продолжительностью.

Введение

Муковисцидоз является наиболее распространенным наследственным заболеванием, ограничивающим продолжительность жизни, среди европейцев. Респираторные проявления являются основной причиной заболеваемости и смертности [1]. Большинство исследований патогенеза заболевания легких при муковисцидозе подтверждают гипотезу объема жидкости на поверхности дыхательных путей.Согласно этой гипотезе, дефектный ген регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR) в дыхательных путях приводит к ненормальному перемещению натрия, хлоридов и воды через эпителий, что приводит к обезвоживанию перицеллюлярной среды, что, в свою очередь, влияет на реологию слизи и, следовательно, очищение дыхательных путей. Густая вязкая слизь становится очагом повторных инфекций, приводящих к повреждению легких [2–4]. Гипертонический раствор — одно из различных средств, используемых для мобилизации секрета.Благоприятное влияние гипертонического раствора на улучшение функции легких у пациентов с муковисцидозом хорошо задокументировано [5–8]; однако мало что известно об эффектах увеличения концентрации гипертонического раствора. Поэтому мы сравнили эффекты 3- и 7% -ного гипертонического раствора, вводимого путем распыления, на функцию легких у детей с муковисцидозом.

Методы

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование было проведено в педиатрической клинике грудной клетки Всеиндийского института медицинских наук (AIIMS), Нью-Дели, Индия.В исследование были включены дети, страдающие муковисцидозом и находящиеся под наблюдением в клинике. Этический комитет AIIMS одобрил исследование. Испытание было зарегистрировано в Реестре клинических испытаний Индии (CTRI / 2010/091/001279).

Критерии включения

Дети в возрасте от 6 до 16 лет с диагнозом муковисцидоз, находящиеся под регулярным наблюдением в течение как минимум последних 12 месяцев, которые смогли выполнить воспроизводимый тест легочной функции, были допущены к исследованию.Диагноз муковисцидоза основывался на результатах двух аномальных потовых пробы (хлорид пота> 60 мэкл) при наличии предполагаемых клинических признаков.

Критерии исключения

Дети с падением ОФВ ₁ на> 15% после введения бронходилататора и тестовой дозы исследуемого препарата путем распыления, те, кому потребовалось изменение лечения антибиотиками в течение последних 4 недель до включения в исследование, и те, кто не проходил регулярную физиотерапию грудной клетки дома были исключены.Дети, которые уже получали распыление гипертонического солевого раствора и чьи родители / опекуны были готовы принять участие в исследовании их ребенка, имели право на участие в исследовании после прекращения распыления гипертоническим солевым раствором в течение 2 недель.

Процедура

Письменное согласие было получено от родителей / опекунов каждого ребенка. Субъекты были рандомизированы для получения 3 или 7% гипертонического солевого раствора. Всем включенным в исследование испытуемым была введена тестовая доза после приема бронходилататора в больнице для выявления бронхоспазма.

Записывались подробный анамнез и результаты физикального обследования. Кроме того, была записана информация о колонизации псевдомонад и анализ мутаций.

Вмешательство

Растворы для вмешательства (стерильные 3 и 7% физиологические растворы) были доступны в прозрачных складных пакетах равного объема. Эти растворы были приготовлены отделом фармакологии Всеиндийского института медицинских наук при технической поддержке компании Baxter Pharmaceuticals Limited в соответствии с руководящими принципами надлежащей производственной практики с использованием хлорида натрия индийской фармакопеи и стерильной бидистиллированной воды.Стерильность растворов подтверждали культивированием образцов из каждой партии. Пять миллилитров раствора для интервенционного лечения разливали в стерильные одноразовые контейнеры в течение 2 недель за раз, один раз при включении, а затем через 2 недели наблюдения.

После исходной спирометрии тестовую дозу исследуемого препарата распыляли после прайминга с помощью распыления сальбутамола (2,5 мг для детей с массой тела <20 кг и 5 мг, если вес ≥ 20 кг), и повторяли спирометрию. Если спирометрия после введения исследуемого препарата показала, что падение ОФВ ₁ было <15% от исходного уровня, ребенок продолжал принимать исследуемое лекарство.

Пациентам было предложено вдыхать 5 мл исследуемого препарата после приема бронходилататора два раза в день, вводимого с помощью струйного небулайзера, дома в течение следующих 28 дней, как объяснил терапевт. Затем последовали регулярные сеансы физиотерапии грудной клетки. Обычное лечение продолжалось на протяжении всего исследования.

Все включенные пациенты наблюдались в течение 4 недель (контрольные визиты на 14 и 28 день). При каждом посещении фиксировались клинические данные, выполнялись спирометрия и трехминутный шаговый тест [9].После этого ребенку сделали небулайзер с бронходилататорами и гипертоническим солевым раствором. За этим последовали повторная спирометрия и выполнение 3-минутного шагового теста.

Оценка приверженности

Субъектов попросили вернуть все неиспользованные емкости с физиологическим раствором и вести дневник для записи лечебных доз, принятых для оценки приверженности лечению.

Переменные результата

Первичным результатом было улучшение ОФВ ₁ ; вторичными переменными результата были улучшение ФЖЕЛ и функциональной способности.Спирометрию проводили в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества [10] с использованием Super Spiro Micromedics UK, а функциональную способность оценивали с помощью 3-минутного шагового теста. Для трехминутного шагового теста испытуемого просили подниматься и опускаться на один шаг высотой 15 см в течение 3 минут со скоростью 30 шагов в минуту, регулируемой метрономом [9]. Метроном — это устройство, которое воспроизводит регулярные метрические удары, задаваемые в ударах в минуту. Результаты функциональной способности оценивались путем измерения максимальной скорости выдоха (PEFR), сатурации кислорода, частоты сердечных сокращений, визуальной аналоговой шкалы, 15-балльной шкалы, шагового теста до и после 3-минутного шага во время каждого контакта.

PEFR измеряли с помощью расходомера Wright’s Peak. Ребенка попросили сделать глубокий вдох, а затем подуть как можно сильнее и быстрее. Вся процедура была сделана трижды, и было зарегистрировано самое высокое значение. Насыщение и частоту сердечных сокращений регистрировали с помощью пульсоксиметра. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) и оценка с 15 счетами использовались для измерения ощущаемого ощущения одышки. ВАШ измеряли с использованием горизонтальной линии длиной 10 см, что указывало на отсутствие одышки слева и сильную одышку справа (10 баллов).Ребенок отметил на линии точку, которая, по его мнению, представляла его восприятие текущего состояния одышки. Оценка по ВАШ определялась путем измерения в сантиметрах от левого конца линии до точки, отмеченной пациентом. Чтобы измерить 15 баллов [11], ребенка просили сделать глубокий вдох, а затем вслух сосчитать до 15. Количество вдохов, сделанных для подсчета, было баллом. Более высокое количество указывало на усиление одышки.

Рандомизация и ослепление

Случайная последовательность была сгенерирована с помощью компьютерной программы человеком, не участвовавшим в исследовании.Растворы для вмешательства (стерильные 3 и 7% физиологические растворы) были последовательно пронумерованы в соответствии со списком случайных чисел другим человеком, не участвовавшим в исследовании. Разборные сумки внешне были похожи.

Размер выборки

С гипотезой о том, что по истечении 28 дней 3 и 7% физиологический раствор приведут к аналогичному улучшению ОФВ ₁ с разницей <10% с α-ошибкой 5% и мощностью исследования 80%, требуемый размер выборки составляет 394 пациента. в каждой группе.Это было невозможно по логистическим причинам. Поэтому мы провели пилотное исследование с 15 пациентами в каждой группе.

Статистические тесты

Измерения, которые использовались для анализа долгосрочных эффектов, были сделаны до введения лекарств во все дни контакта. Тест Стьюдента t использовался для анализа разницы между такими средними значениями, как FEV ₁ и FVC. Для анализа непараметрических переменных использовались критерий хи-квадрат, критерий Манна – Уитни и Вилкоксона.

Результаты

В исследование был включен 31 ребенок с муковисцидозом: 16 в группу с 3% -ным солевым раствором и 15 в группу с 7% -ным солевым раствором. Исследование завершили 30 детей, по 15 в каждой группе (рис. 1).

Рис. 1.

Рис. 1.

Базовые характеристики

Две группы имели схожие характеристики в отношении возраста, пола, роста, веса, оценки мутаций, клинической оценки, легочной функции, функционального статуса и клинических особенностей (Таблица 1).

Исходные характеристики детей на момент зачисления

Исходные характеристики детей на момент зачисления