СУМАМЕД — лечение инфекций дыхательных путей
|
Прошло более 20 лет с тех пор, как в научных лабораториях фармацевтической компании «Плива» (Хорватия) был разработан новый антибактериальный препарат класса макролидов — азитромицин, получивший торговое название СУМАМЕД. За это время препарат завоевал поистине всемирное признание. Он прекрасно зарекомендовал себя в лечении различных инфекционных заболеваний и на сегодняшний день применяется практически во всех регионах мира. В 1999 г. азитромицин был самым назначаемым макролидным средством в мире (IMS Drug Monitor, 1999). Сегодня объем его продаж превышает 1 млрд долл. США (Balaji K. // Pharma.frost.com (Frost&Sullivan), 2002). Столь широкая популярность СУМАМЕДА в первую очередь обусловлена его поистине уникальными фармакокинетическими характеристиками, что позволяет проводить эффективные короткие курсы антибактериальной терапии при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, остром отите, урогенитальной хламидийной инфекции, заболеваниях кожи, хеликобактерной инфекции
Несмотря на широкий выбор антибактериальных препаратов, появление на рынке новых эффективных средств, СУМАМЕД по-прежнему занимает одно из ведущих мест в лечении различных инфекционных заболеваний и рекомендуется в качестве препарата первого ряда при внегоспитальной пневмонии (Infections Diseases Society of America (IDSA) Guidelines, 2000; American Thoracic Society (ATS) Guidelines, 2001).
В данной публикации хотелось бы коснуться некоторых вопросов применения СУМАМЕДА в клинической практике.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАКРОЛИДОВ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
3–4 октября 2002 г. в Главном военном клиническом госпитале МО Украины состоялась IV Международная конференция «Клиническая антибиотикотерапия». Как отмечалось на конференции, распространенность инфекций дыхательных путей, в том числе внебольничной пневмонии и хронического бронхита, остается весьма высокой (Синопальников А.И., Белобородов В.Б., 2002). Макролиды являются препаратами выбора в лечении внегоспитальной пневмонии. С одной стороны, это обусловлено в первую очередь их эффективностью и безопасностью, с другой — возрастающим значением внутриклеточных возбудителей, которые наряду с пневмококком играют главную роль в развитии пневмонии (Белобородов В.Б., 2002).
|
По мнению многих ученых, на долю внутриклеточных возбудителей, таких, как микоплазмы, легионеллы и хламидии, приходится около 40% всех случаев пневмонии (Patrick P. Gleason, 2000).
Было подчеркнуто, что лабораторные методы выявления атипичных возбудителей редко применяются в амбулаторной практике из-за трудоемкости, высокой стоимости, к тому же они не дают быстрого результата. Макролиды, особенно новые представители этого класса, такие, как азитромицин (СУМАМЕД) и кларитромицин, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов и пневмококка, что особенно важно при проведении эмпирической антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии (Белобородов В.Б., 2002). Следовательно, они имеют преимущества перед другими классами антибактериальных препаратов.
СОБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТАМИ ПРЕДПИСАНИЙ ВРАЧА ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (КОМПЛАЕНТНОСТЬ)
Большинство пациентов с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей находятся на амбулаторном лечении. Часто при улучшении самочувствия или исчезновении симптомов заболевания, обычно через 2–5 дней от начала лечения, пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных средств (Pichichero M., 2001).Более того, если препарат необходимо принимать 2–3 раза в сутки, то такой режим соблюдает меньше пациентов, чем при назначении 1 раз в сутки. Следовательно, выбирая антибактериальный препарат среди средств сопоставимого спектра действия, предпочтение следует отдавать тем из них, которые нужно принимать 1 раз в сутки короткими курсами — не более 3–5 дней. Это гарантирует проведение полноценного курса терапии без риска клинической неудачи лечения и возникновения резистентных штаммов бактерий. С этой точки зрения СУМАМЕД пока единственный антибактериальный препарат, рекомендуемый для 3-дневного курса лечения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (Price E., 1994; Gris P.J. 1996). Кроме того, благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам действие препарата продолжается в течение 5–7 дней после окончания его приема.
В заключение приводим некоторые выдержки из работ зарубежных авторов о рациональной антибактериальной терапии в лечении инфекций органов дыхания.
«Эмпирическая антибактериальная терапия внегоспитальной пневмонии должна включать антибактериальный препарат, активный в отношении атипичных возбудителей»(Patrick P. Gleason, 2002).
«Азитромицин рекомендован Американским торакальным обществом (ATS) в качестве препарата первого ряда в лечении внегоспитальной пневмонии» (Guidelines for the Management of Adults with Community-Аcquired Pneumonia, 2001).
«При отсутствии лечения обострения хронического бронхита могут приводить к прогрессивному ухудшению функции легких» (Christopher J., 2002).
«Длительная антибактериальная терапия оказывает негативное влияние на комплаенс пациентов» (Klapan I. et al., 1999).
По материалам, предоставленным представительством компании «Плива» в Украине
инструкция по применению, аналоги, состав, показания
ФармакодинамикаМеханизм действия
Сумамед является антибиотиком широкого спектра действия, первым представителем новой подгруппы макролидных антибиотиков, называемых азалиды. Молекула конструирована добавлением атома кислорода к лактонному кольцу эритромицина А. Химическое имя азитромицина: 9-деокси-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А. Молекулярный вес составляет 749,0.
Механизм резистентности
Резистентность к азитромицину может быть естественной или приобретенной. Три основных механизма резистентности у бактерий: альтерация таргет-стороны, альтерация в антибиотический транспорт и модификация антибиотика.
Полная перекрестная резистентность существует между следующими микроорганизмами: Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитический стрептококк группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метицилин, резистентный S. aureus (MRSA) к эритромицину, азитромицину, остальным макролидам и линкозамидам.
Предельными концентрациями чувствительности к азитромицину для типичных патогенов являются:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) пограничные концентрации минимальных подавляющих концентраций (МПК):
| Наименование микроорганизмов | Предельные концентрации, связанные с типом (S ≤ R >) | |
| Чувствителен (S) | Резистентен (R) | |
| Staphylococcus | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
| Streptococcus А, В, С, G | ≤ 0,25 мг/л | > 0,5 мг/л |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 мг/л | > 0,5 мг/л |
| Haemophilis influenzae2 | ≤ 0,12 мг/л | > 4 мг/л |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,5 мг/л | > 0,5 мг/л |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 мг/л | > 0,5 мг/л |
При внутривенном введении макролиды оказывают влияние на Legionella pneumophila (минимальная подавляющая концентрация эритромицина
Макролиды применяются при лечении инфекций вызванных Campylobacter jejuni (минимальная подавляющая концентрация эритромицина ≤ 4 мг/л). Азитромицин используется для лечения инфекций, вызванных S. typhy (минимальная подавляющая концентрация ≤ 16 мг/л) и Shigella spp.
Корреляция между МПК макролидов для H.influenzae и клиническим результатом, не четко выраженная, особенно в более тяжелых случаях. Таким образом, МПК макролидов и родственных антибиотиков для H.influenzae установлена как среднее значение.
Чувствительность
Частота появления приобретенной резистентности может отличаться для выбранных образцов как географически, так и по временному параметру, и локальная информация о резистентности была бы очень желательна, особенно при лечении тяжелых форм инфекции. Нужно посоветоваться со специалистом, когда частота появления приобретенной резистентности такова, что под вопросом становиться само применение лекарства у нескольких последних типов инфекций.
Антимикробный спектр азитромицина
| ОБЫЧНЫЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ | |
| Аэробные грамм-положительные микроорганизмы | |
|
Staphylococcus aureus Метицилин-чувствителен |
|
|
Streptococcus pneumoniae Пенициллин-чувствителен |
|
| Streptococcus pyogenes | |
| Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы | |
|
Haemophilis influenzae Haemophilis parainfluenzae |
|
| Legionella pneumophila | |
| Moraxella catarrhalis | |
| Pasteurela multocida | |
| Аэробные микроорганизмы | |
| Clostridium perfringens | |
| Fusobacterium spp. | |
| Prevotella spp. | |
| Porphyriomonas spp. | |
| Другие микроорганизмы | |
| Chlamydia trachomatis | |
| Вызывающие проблемы источники приобретенной резистенции | |
| Аэробные грамм-положительные микроорганизмы | |
|
Streptococcus pneumoniae Пенициллин-интермедиарно резистентен Пенициллин-резистентен |
| ЕСТЕСТВЕННО РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ |
| Аэробные грамм-положительные микроорганизмы |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus MRSA, MRSE* |
| Анаэробные микроорганизмы |
| Bacteriodis fragilis группа |
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность после орального приема составляет 37%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается после приема препарата через 2-3 часа.
Распределение
Азитромицин быстро переходит из сыворотки в ткань и органы, где достигает концентрацию в 50 раз большую, чем в сыворотке, что говорит о том, что Сумамед связывается с тканями.
Связывание с протеином в сыворотке варьируется в зависимости от концентрации в плазме и в размере от 12% при 0,5 микрограммов/мл до 52% при 0,05 микрограммов/мл сыворотки.
Среднее значение объема распределения азитромицина в состоянии динамической равновесия (VVss) составляет 31 л/кг.
Выделение
Окончательное время полувыведения азитромицина из сыворотки соответствует времени полувыведения азитромицина из тканей и составляет 60-76 часов. Около 12% введенной азитромицина выделяется неизменным в мочу в течение 3 дней. Особенно большие концентрации азитромицина выделяется в основном через желчь. В желчи обнаружено 10 метаболитов, получившихся в результате N-, О-деметилирования и гидроксилирования дезозамина и агликонского кольца, а также расщеплением кладинозных конъюгатов Сравнение ВЭЖХ и микробиологического метода показывает то, что метаболиты не являются микробиологически активными. При исследованиях на животных обнаружены большие концентрации азитромицина в фагоцитах. Большие концентрации азитромицин; освобождаются во время активного фагоцитоза.
«Пожалуйста, не пейте антибиотики и гормоны, которые вам выписали ваши друзья!»
Вокруг COVID-19 и вызываемых им осложнений появилось немало мифов. Низкая информированность людей и недоверие к медицине создали благоприятную среду для бума самолечения. По соцсетям гуляют списки препаратов, не имеющих никакого отношения к настоящему лечению, а люди назначают себе препараты, которые могут привести к драматическому ухудшению их состояния. В интервью «Новой газете» главный врач ГКБ № 23 им. Давыдовского профессор Елена Васильева рассказала о том, какие опасности таит самолечение от коронавируса и что делать не стоит ни в коем случае.
Влад Докшин, Екатерина Ганичева, Глеб Шульц / «Новая газета»
— Давайте поговорим про лечение коронавируса. Кому это лечение действительно необходимо?
— Надо понимать, что примерно 80–85 процентов людей, болеющих ковидом, или самостоятельно выздоравливают, или у них он протекает в относительно легкой форме. Это и очень хорошо, и в то же время большая проблема, потому что люди заразны в этот период. Они не знают, что больны, распространяют вирус, и в этом состоит коварство новой пандемии. Почему огромный процент заболевших выздоравливает самостоятельно? Потому что у нас есть собственная иммунная система. Сначала идет неспецифический иммунный ответ, потом вырабатывается специфический иммунный ответ на данный конкретный вирус, вырабатываются антитела, клетки начинают атаковать другие клетки, зараженные коронавирусом. Надо ли что-то делать в этот период с человеком?
Если он бессимптомно болеет, если у него нет тяжелых сопутствующих заболеваний, его надо оставить в покое. Не нужны антибиотики, не нужны гормоны, не нужен длинный перечень препаратов, который можно перечислять бесконечно. Как у нас сейчас бывает, когда человек заболевает: приходит сначала врач из поликлиники и рекомендует какие-то препараты. Потом пациент спрашивает своих знакомых — одного, другого, третьего. Те присылают списки рекомендованных соседями, друзьями, еще кем-то. Я нередко вижу списки из 20–25 препаратов, которые люди принимают.
Что касается так называемых противовирусных препаратов «ремдесивир» и «фавипиравир», по ним доказательства [эффективности] или не очень весомые, или их вообще нет.
Нет ни одного достоверно доказанного лекарства, которое позволило бы избежать тяжелого течения ковида.
— Когда мы говорим о каких-то препаратах, мне страшно, потому что мы с вами скажем об этом и люди, как мы видели, просто побегут и начнут сметать это с аптечных полок.
— Нет, ни в коем случае нельзя без назначения врача ничего давать. Человек может не знать, например, что ему противопоказаны противосвертывающие препараты. Не бывает лекарств без побочных действий. Если вам говорят, что лекарство без побочных действий, это жульничество. Если лекарство действует, оно действует всегда в обе стороны, оно пользу может приносить и вред. Поэтому надо обязательно по серьезным препаратам всегда советоваться с врачом.
— Давайте еще раз. Если положительный тест на коронавирус, у вас ковид — вы лежите дома. И если нет каких-то серьезных симптомов, то это все как обычная простуда.
— Не просто «лежите дома». Во-первых, не надо лежать, а надо все-таки похаживать по квартире, это профилактика тромбов.
Во-вторых, если поднимается температура и держится несколько дней или она выше 38,5–39 ˚С, конечно, надо посоветоваться с врачом. Если она держится уже достаточно долго или если появляются любые симптомы одышки, необходимо проверить насыщение кислородом. Сейчас есть такая возможность, я знаю, что в Москве дают пульсоксиметры бесплатно. И если пульсоксиметрия ниже 93, например, уже нужно беспокоиться. Если сопровождается одышкой — вызывать врача или скорую.
— А если у человека есть хронические заболевания — диабет, сердечно-сосудистые, — ему что же, сразу надо вещи в больницу собирать или тоже пока не нервничать?
— Во-первых, чем сложнее и тяжелее, тем меньше надо нервничать. Эта паника, она есть, к сожалению, и у многих врачей. Понятно почему: врачи подвержены риску, но паника мешает, паника врачей, паника пациентов мешает реально лечить. Вот чем я занимаюсь несколько часов в день — я занимаюсь психотерапией, веду очень много больных амбулаторно, и моя психотерапия сводится к тому, о чем я только что говорила. Пожалуйста, не надо пить антибиотики, не надо пить гормоны и препараты по длинному списку, присланному друзьями. Все это надо делать только по показаниям. В частности гормоны, когда они даются людям без показаний, то есть пациент не тяжелый, ухудшают прогноз. Они показаны, когда состояние утяжеляется, когда человек зависит от кислорода. А всем остальным их принимать не просто не нужно, а совсем нельзя.
— Вообще паника у людей возникла, когда начали говорить и писать, что у врачей нет единого протокола лечения ковида. Это правда, его нет?
— Это и так, и не так. Когда ковид начался, это была новая болезнь, не знали, как лечить, и вполне оправданно было пробовать разное. Не знали, как течет ковид, не знали многих симптомов, узнавали уже по ходу дела и гораздо позже, через месяц, два, три, четыре. Все новые и новые проявления этого вируса мы видим и сейчас, а тогда стихийно пробовали разные лекарства. Но на сегодняшний день картина совершенно другая.
Сейчас мы знаем, что у 10–15 процентов больных система начинает как бы буксовать, она дает не просто сбой, она начинает из-за этого сбоя гиперактивизироваться.
— То есть атакует?
— Да. Представьте себе, что машина завязла на льду или в глубоком снегу, она начинает шуметь, буксовать. Ты давишь на газ, и она начинает буксовать еще больше. Когда это происходит с организмом, выбрасываются цитокины. Вообще, это полезные для нас вещества: когда они не в больших количествах, они тоже активируют иммунную систему. Но когда их очень много, как бывает при ковиде, так называемый цитокиновый шторм, они могут повреждать ткани. Повреждение ткани приводит к выбросу еще большего количества веществ, которые стимулируют свертывание, начинается гиперкоагуляция; и, собственно, все это многообразие симптомов, которое мы видим, — это и есть проявление вот этих различных цитокинов. Реже это прямое действие вируса. И если это понимаешь, то понятен и протокол, и как лечить, а самое главное, что это уже сейчас подтверждается рандомизированными исследованиями. Вот когда только начинали, был момент абсолютно бездоказательной медицины.
— То есть несколько месяцев 2020 года?
— Да, мы вернулись в историю на 20–30 лет назад, когда не было доказательной медицины. И возвращаясь к протоколу лечения: сейчас в больницу попадают люди, у которых уже развернутая стадия, мы не кладем больных, как было раньше, у которых просто сам факт ковида или положительный тест. На сегодняшний день из препаратов у нас остается «Дексаметазон», данный вовремя, у нас остаются антицитокиновые препараты, и у нас остаются антикоагулянты, которые должны правильно даваться, в правильных дозах, это очень важно. Сейчас мы уже научились многим приемам, как правильно положить пациента, как правильно дать ему кислород, и мы гораздо меньший процент больных берем на ИВЛ и на ЭКМО. Когда к нам попадает пациент, который нуждается в кислороде, первое, что мы делаем, — помещаем его в прон-позицию и даем кислород. В разных видах — это зависит от тяжести состояния.
И практически всем мы даем антикоагулянты, от тромбов.
А дальше мы обязательно берем анализы и смотрим, развился цитокиновый шторм или еще не развился, пора уже его подавлять или не пора. Когда идет кислородная недостаточность и это подтверждается лабораторными анализами, тогда это как раз время, чтобы вводить те или иные или гормоны или антицитокиновые препараты. Одновременно мы обязательно смотрим, нет ли признаков бактериальной инфекции, если их нет, антибиотики тогда не даются. Также мы применяем и свежезамороженную плазму с высоким титром антител к коронавирусу, пока у человека нет еще собственных антител.
— Вы много всего перечислили, но не сказали про КТ, а это самая популярная в народе процедура сейчас.
— КТ нужно делать, только если это необходимо врачу для диагностики.
Мне сейчас обрывают телефон: «А можно у вас сделать КТ?» Никого не беру, как правило!
Собственно, это одна из моих задач в интервью — я очень хочу постараться хоть немножко снять панику. Да, это серьезная инфекция, но паника только помешает. Я уже говорила, это общее правило: чем сильнее вопрос, тем нужно быть спокойнее и сдержаннее и трезво принимать решения.
— То есть, когда весной всех подряд с положительным тестом отправляли на КТ, это просто потому, что не понимали, как с этим работать?
— Знаете, тогда в этом был определенный смысл. Тогда было до 30 процентов ложноотрицательных тестов, а КТ оказалось чувствительнее. И вот это очень сильно сдвинуло понимание в диагностике, и на том этапе это было очень правильно. Сейчас лучше стали тесты, сейчас мы лучше понимаем болезнь, и даже далеко не всегда КТ влияет на наши действия. Потому что бывают люди, у которых есть процесс по поражению легких, но при этом нормальная пульсоксиметрия. А у кого-то, наоборот, процент поражения небольшой, но у него есть фоновое заболевание легких, ему достаточно бывает 20 процентов, поэтому гораздо важнее общее состояние больного, пульсоксиметрия, чем просто цифры КТ.
— Давайте поговорим про антибиотики, которые исчезли из аптек.
— Эта та же тема паники. Слава богу, что их нет, потому что не нужно заниматься самолечением, особенно при коронавирусе.
— Я спрашиваю сейчас не столько про коронавирус, сколько вообще.
— И вообще не надо. Где в мире вы можете купить антибиотик без рецепта? Где?
— А у нас можно купить без рецепта?
— Да! У нас идут и сметают, потому что продается без рецепта. Нигде в Европе, в Америке вы не купите без рецепта антибиотик. Мои друзья, живущие за границей, здесь покупают рецепт и везут к себе.
— Но это как-то помогает, раз они тоже так делают?
— Это неправильно. Массовое бесконтрольное применение антибиотиков — огромная проблема. Развивается резистентность. Но в коронавирусе проблема другая, антибиотики просто почти никому не нужны. Понимаете? Их просто не надо принимать при ковиде дома. Их дают только в больнице и только в определенных ситуациях.
— Пандемия принесла нам хоть что-то хорошее?
— Хорошее в том, что на врачей обратили внимание. Вообще-то, мы и раньше работали, и нам всем могут ночью позвонить — и не обязательно с ковидом: и с инфарктом, с инсультом, — и раньше этого никто не замечал. Очень важно, чтобы с пандемией не кончилось это нормальное отношение к врачам. А то ведь Следственный комитет как активизировался до этого. Врачебные дела пошли, и я очень надеюсь, что это закончится — дела из-за врачебных ошибок. Любой врач, принимающий то или иное решение, не всегда на 100 процентов прав, все-таки болезнь — это всегда какой-то выбор, и ты должен понимать, что при таком анализе [может быть] так, а при таком — иначе… Наша работа сопряжена с определенными рисками, с определенными трудностями, бессонницей, постоянным напряжением, это и было и есть, сейчас это больше, конечно, чем было раньше.
А из грустного — это уровень недоверия к врачам и к вакцинам сейчас. Это чрезвычайно удручает.
Например, вакцина Гамалеи сделана профессиональными людьми, я их знаю много лет, и это серьезные ученые. Да, третья фаза еще не закончена, но она закончится и покажет клиническую эффективность вакцины; безопасность же была исследована еще в первой фазе.
— То есть вакцина — это хорошо и нам нужно прививаться?
— Я сама вакцинировалась «Спутником» и всю свою семью привила. Меня вакцина один раз уже защитила. Так получилось, я была в очень тесном контакте с человеком, который заболел, и были уже все проявления. То есть очень большая концентрация вируса была.
— Получается, только массовое вакцинирование дает коллективный иммунитет, а естественным путем он не нарабатывается?
— Пока нет. В Москве уже много переболело, но пока недостаточно, чтобы дать реальный иммунитет.
— Сейчас людям страшно лишний раз в больнице появиться, даже если у них есть серьезные заболевания. К чему это приводит?
— Большая беда, когда у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями появляется затяжной приступ, который может говорить об инфаркте: рука не двигается или нога, — и если подозрение на инсульт, они терпят и не едут в больницу, потому что боятся коронавируса. Но в такой ситуации надо немедленно ехать, просто немедленно.
— Не боясь заразиться коронавирусом?
— Да, потому что медицина — это статистика. Смертность естественная от инфаркта, если его не лечить, — 30–33 процента. Это выше, чем потенциальный риск умереть от ковида, на порядок выше. Поэтому, если подозрение на серьезное заболевание, немедленно надо ехать.
— Вы так говорите, будто у вас есть данные и цифры, что люди в таком серьезном состоянии не едут в больницу.
— Да, это так, и это безумно меня огорчает. К нам приезжают люди на второй, третий день от начала инфаркта, когда совсем плохо, когда сердце уже начинает рваться. Мы стали видеть разрывы — это то, чего мы вообще не видели последние годы. У нас прекрасно — правда — работающая система помощи больным с инфарктом, я даже сама была удивлена результатами. Оказалось, что время доезда скорой помощи до человека с болями в груди как было десять минут, так и осталось, несмотря на всю загруженность скорой на ковиде. Обращайте внимание, если это острая ситуация. Не ждите, звоните в скорую. И наоборот, совершенно не нужно вдруг идти сейчас к врачам проверяться, как у нас любят. Сидели себе дома [безо всяких жалоб] и тут решили провериться. Подождите, пожалуйста, пару месяцев и проверитесь, когда, я надеюсь, будет поспокойней.
Источник: novayagazeta.ru
Медицинские мифы: совместим ли алкоголь с антибиотиками?
- Клаудиа Хаммонд
- BBC Future
Автор фото, Thinkstock
Результаты медицинских исследований показывают, что спиртное не блокирует действие большинства лечебных препаратов и обычно не вызывает побочных эффектов в сочетании с лекарствами. Но не следует забывать и о некоторых других важных моментах, предупреждает корреспондент BBC Future.
Женщины на ранних стадиях беременности, пока не готовые делиться с другими этой радостной новостью, хорошо знают, что окружающие легко могут сами обо всем догадаться, если будущая мама отказывается выпить на вечеринке.
Но есть хорошая отговорка: коллегам и друзьям можно сказать, что ты лечишься антибиотиками, и все вопросы отпадут. Даже не в меру любопытные знакомые вряд ли станут допытываться, для чего было прописано лекарство.
Но действительно ли нужно воздерживаться от спиртного в сочетании с курсом антибиотиков?
Некоторые считают, что алкоголь может помешать лекарству оказывать нужное действие, кто-то убежден, что такая комбинация дает побочные эффекты.
Персонал одной из урогенитальных клиник в Лондоне опросил 300 пациентов — оказалось, что из них 81% придерживался первой точки зрения, и 71% — второй.
Но в случае с большинством антибиотиков не верно ни первое, ни второе. С точки зрения врачей гораздо опаснее, когда пациент, верующий в один из этих мифов, решает не принимать лекарство, выпив бокал вина.
Любой фактор, заставляющий пропускать дозу препарата, усугубляет серьезную глобальную проблему устойчивости бактерий к антибиотикам.
На самом деле, алкоголь никак не влияет на действие большинства часто применяемых антибиотиков.
Но есть и исключения: так, препарат цефалоспориновой группы цефоцетан замедляет процесс расщепления алкоголя, в результате чего в организме повышается уровень уксусного альдегида.
А это может привести к нежелательным последствиям в виде головокружения, рвоты, прилива крови к лицу, головных болей, одышки и болей в груди.
Похожие побочные эффекты дает лекарство дисульфирам, иногда применяемое при лечении алкогольной зависимости. Идея заключается в том, что пациент, проходящий лечение, начинает чувствовать себя плохо, употребив спиртное — что в теории должно заставить его отказаться от дальнейшей выпивки.
Эти ощущения неприятны, поэтому при лечении цефоцетаном и дисульфирамом (и в течение нескольких дней после окончания курса) нужно воздерживаться от алкоголя.
Еще один антибиотик, плохо совместимый со спиртным — это метронидазол. Его используют при лечении инфекций в полости рта, зараженных язв на ногах и пролежней. Есть мнение, что в сочетании с алкоголем он дает такие же побочные эффекты, как и уже упоминавшиеся цефалоспорины.
Подпись к фото,Антибиотики, конечно, бывают разные. Но на большинство из них спиртное никак не влияет
Однако эта точка зрения была поставлена под сомнение после проведенного в 2003 году анализа фармакологических исследований. Кроме того, был поставлен опыт на небольшой контрольной группе финских мужчин, в ходе которого они в течение пяти дней употребляли алкоголь с метронидазолом без каких-либо неприятных последствий.
Тем не менее, авторы этого исследования признают, что вероятность возникновения нежелательных эффектов нельзя полностью исключить, и сейчас медики по-прежнему не рекомендуют совмещать спиртное с метронидазолом.
Есть и еще несколько антибиотиков, при принятии которых лучше воздержаться от выпивки — среди них, к примеру, тинедазол, линезолид и эритромицин. Но об этой несочетаемости хорошо известно, и врачи специально предупреждают о ней пациентов, выписывая лекарство.
Байка о вторичной переработке
Таким образом, остается обширный список других антибиотиков, при приеме которых выпить не опасно. Конечно, спиртное вряд ли поможет лечению болезни: оно может сделать ваш организм обезвоженным и вялым, но это никак не связано с лекарствами.
Возможно, миф о несочетаемости антибиотиков и алкоголя появился после каких-то отдельных неприятных случаев, но есть и две более интересные теории.
Одна заключается в том, что антибиотики используются при лечении распространенных венерических заболеваний, и врачи якобы наказывали пациентов за распутное поведение, запрещая им выпить рюмку-другую.
Есть и другое объяснение, данное Джеймсом Бингемом, одним из авторов упоминавшегося выше опроса пациентов лондонской урогенитальной клиники.
Он встречался с отставным бригадным генералом Иэном Фрейзером, который во время Второй мировой войны начал использовать пенициллин для лечения раненых солдат в северной Африке.
В то время пенициллина было так мало, что после приема лекарства внутрь у пациентов брали мочу и вновь выделяли из нее препарат.
Находившимся на излечении военным разрешалось пить пиво, но это приводило к увеличению объема производимой организмом мочи и, как следствие, осложняло добычу лекарства. По словам генерала Фрейзера, поэтому командование решило пиво запретить.
Согласитесь, хорошая история, вне зависимости от того, повлияла ли она на распространение мифа о несочетаемости алкоголя и антибиотиков.
Но развенчивание мифов — палка о двух концах. Когда пациент, не способный прожить без бокала вина, тем не менее прилежно пропивает курс антибиотиков — это хорошо, потому что это помогает бороться с устойчивостью бактерий к лекарствам.
Но если широкая публика узнает всю правду, то женщинам, не желающим рассказывать о своей беременности, придется более изобретательно отказываться от спиртного на вечеринках.
Ограничение ответственности.Вся информация, содержащаяся в настоящей статье, приводится исключительно для общего сведения и не может рассматриваться как альтернатива рекомендациям вашего лечащего врача или иного медицинского работника. Би-би-си не несет ответственности за информацию, размещенную на внешних сайтах, ссылки на которые приводятся в статье, и не поддерживает никакие коммерческие продукты или услуги, упоминаемые или рекомендуемые на любом из этих сайтов. В случае появления проблем со здоровьем немедленно обратитесь к своему терапевту.
Дешевые аналоги дорогим антибиотикам
Одной из самых дорогостоящих групп лекарственных препаратов, сильнее всего ударяющих по кошельку среднестатистического украинца, являются антибиотики. И если стоимость «старых» антибиотиков еще более или менее приемлема, то новые антибиотики широкого спектра действия стоят невероятно дорого, что неудивительно, ведь на разработку одного нового антибиотика тратиться приблизительно 1 млрд. долларов США.А теперь, пораскинув немного, можно понять, что новых антибиотиков не так уж и много, ведь мало того, что на время разработки и клинические исследования уходят десятилетия, так еще и стоимость проекта равняется стоимости полета в космос. В связи с этим проводить столь дорогостоящие исследования могут лишь очень немногие фармацевтические компании США и Европы.
Так, последним из выпущенных на рынок антибиотиков является Линезолид (торговое название Зивокс), владельцем патента на него является Pfizer (для справки, эта та же компания, которая придумала и выпустила ВиаГру). При этом синтезировали его еще в 1990 г., и только в 2000 г. его впервые применили на практике.
А чем же занимаются остальные фармкомпании, включая отечественные, которым не по карману такие расходы? Ответ прост – они выпускают дженерики, то есть аналоги уже давно известных антибиотиков под другим торговым названием. Стоимость данных препаратов зачастую ниже стоимости оригинального препарата, но бывают и противоположные случаи.
Еще раз разъясним, аналоги или дженерики – это препараты с тем же действующим веществом, что и оригинальный препарат, но с другим торговым названием, например ВиаГра и Дженагра.
Врачи, назначая терапию, включающую антибиотик, могут выписать как оригинальный препарат (случается реже), так и его аналог (в большинстве случаев). Причина этому – работа медицинских представителей фармкомпаний и фирм-дистрибьюторов.
Так что если врач выписал вам дорогостоящий антибиотик, не торопитесь его приобретать в ущерб бюджету. Скорее всего, у него есть более дешевый аналог, который вам может посоветовать и фармацевт в аптеке, если попросить его об этом.
Важно! При покупке аналога выписанного препарата обращайте внимание на дозу и лекарственную форму выписанного и приобретаемого вами препарата. Они должны совпадать! Исключением являются случаи, когда доза аналога препарата в таблетках (капсулах) в 2 раза меньше выписанного, тогда можно принимать по 2 таблетки (капсулы). Например, вам нужны таблетки Ципринол 500 мг, а в аптеке есть только Ципринол 250 мг.
Мы привели список аналого наиболее известных и широко используемых антибиотиков, имеющих, без преувеличения, десятки аналогов в Украине и тысячи по всему миру.
Антибиотики пенициллиновой группы
Флемоксин Солютаб, таблетки. Данный антибиотик применяется для лечения легких и неосложненных случаев бронхита, гайморита, пневмонии, язвенной болезни, цистита и др. В составе Флемоксина Солютаба содержится 125, 250, 500 или 1000 мг амоксициллина №20.
Средняя стоимость Флемоксина Солютаба таб. 250 мг №20 – 90-100 грн., 500 мг №20 – 120-160 грн., таб. 1000 мг – 150-190 грн.
Дешевые аналоги: Оспамокс таб. 500 мг №12 и 1000 мг. №12. Средняя стоимость – 60-80 грн. и 80-110 грн. соответственно.
Амоксил таб. 250 мг №20 и 500 мг №20. Средняя стоимость – 25-35 грн. и 45-55 грн. соответственно.
Антибиотики группы ингибиторозащищенных аминопенициллинов
Флемоклав Солютаб, таблетки. Данный антибиотик применяется для лечения легких и неосложненных случаев бронхита, гайморита, пневмонии, язвенной болезни, цистита и др., вызванных вырабатывающими b-лактамазы бактериями. В составе Флемоклава Солютаба содержится 500 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты или 875 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты.
Средняя стоимость Флемоклава Солютаба таб. 500/125 мг №20 – 110-150 грн., 875/125 мг №14 – 120-150 грн.
Амоксил К-625 таб. 500/125 мг №14. Средняя стоимость – 55-70 грн.
Антибиотики группы цефалоспоринов
Эмсеф, порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Широко применяемые инъекционный антибиотик широкого спектра действия. В составе одного флакона Эмсефа содержится 1000 мг цефтриаксона.
Средняя стоимость Эмсефа пор. д/приг. р-ра д/инф. 1 фл. 1000 мг – 65-85 грн.
Дешевые аналоги: Офрамакс пор. д/приг. р-ра д/инф. 1 фл. 1000 мг. Средняя стоимость – 30-50 грн.
Цефтриаксон пор. д/приг. р-ра д/инф. 1 фл. 1000 мг. Средняя стоимость – 6-10 грн.
Антибиотики группы макролидов
Сумамед, таблетки, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Один из наиболее безопасных антибиотиков, разрешенный для использования детьми с 6-месяцев. В составе Сумамеда капс. содержится 250 мг азмитромицина, Сумамеда таб. содержится 500 мг азитромицина, Сумамеда порошок д/приг. сусп. д/перор. прим. содержится 100мг/5мл азитромицина.
Средняя стоимость Сумамеда капс. 250 мг №6 – 160-190 грн., Сумамеда таб. 500 мг №3 – 180-210 грн., Сумамеда порошок д/приг. сусп. д/перор. прим. 100мг/5мл – 120-140 грн.
Дешевые аналоги: Ормакс порошок д/приг. сусп. д/перор. прим. 100мг/5мл. Средняя стоимость – 60-80 грн.
Азитромицин таб. 250 мг №6 и 500 мг №3. Средняя стоимость – 30-50 грн. и 35-50 грн. соответственно.
Фромилид, таблетки. Антибиотик, используемый для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей, отитов, инфекций кожи. В составе Фромилида таб. содержится 250 или 500 мг кларитромицина.
Средняя стоимость Фромилида таб. 250 мг №14 – 170-200 грн., Фромилида таб. 500 мг №14 – 280-330 грн.
Дешевые аналоги: Кларитромицин-Здоровье таб. 250 мг №10 и 500 мг №10. Средняя стоимость – 50-60 грн. и 90-110 грн. соответственно.
Антибиотики группы тетрациклинов
Доксибене, капсулы. Чаще всего данный антибиотик используется для лечения инфекций половых органов, вызванных хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами. В составе Доксибене капс. содержится 100 мг доксициклина.
Средняя стоимость Доксибене капс. 100 мг №10 – 40-50 грн.
Дешевые аналоги: Доксициклин (Борщаговский) 100 мг №10. Средняя стоимость – 7-10 грн.
Антибактериальные препараты группы фторхинолонов
Ципринол, таблетки. Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия. В составе Ципринола содержится 250 или 500 мг ципрофлоксацина.
Средняя стоимость Ципринола таб. 250 мг №10 – 85-110 грн., Ципринола таб. 500 мг №10 – 90-110 грн.
Дешевые аналоги: Ципролет таб. 250 мг №10 и 500 мг №10. Средняя стоимость – 40-50 грн. и 75-90 грн. соответственно.
Ципрофлоксацин таб. 250 мг №10 и 500 мг №10. Средняя стоимость – 9-15 грн. и 20-25 грн. соответственно.
Антибактериальные препараты группы нитроимидазолов
Трихопол, таблетки. Антибактериальный синтетический препарат, применяемый в лечении бактериальных инфекций половых органов. В составе Трихопола таб. содержится 250 мг метронидазола.
Средняя стоимость Трихопола таб. 250 мг №20 – 70-90 грн
Дешевые аналоги: Метронидазол-Здоровье таб. 250 мг №20. Средняя стоимость – 20-30 грн.
Этот небольшой перечень аналогов поможет вам сэкономить средства, в случае если вам назначили приведенные выше антибиотики и антибактериальные препараты. Хотим обратить ваше внимание, что любые антибиотики назначаются исключительно врачом. Прием антибиотиков без назначения врача строго запрещен!
В данном списке сознательно не приведены антибиотики для лечения тяжелых инфекционных процессов, так как они почти не имеют аналогов, и заменять их может лишь лечащий врач.
Источник: https://doc.ua/news/articles/deshevye-analogi-dorogim-lekarstvam-antibiotiki
Помочь семьям солдат, погибших и пропавших без вести, защищая Украину
Помочь семьям погибших и пропавших без вести в зоне АТО,помочь беженцам, переселенцам; помощь перемещенным лицам
Нуждаюсь в помощи. Дать объявление с просьбой о помощи: пострадавшие в АТО, беженцы, переселенцы
Хочу помочь. Дать объявление, предложить помощь пострадавшим в АТО, беженцам, переселенцам
Поддержать материально жену и дочь погибшего бойца АТО Андрея Шевчука
Нуждается в помощи Леонид, инвалид детства, 25 лет, сын погибшего мирного жителя Владимира Едушева
Нуждается в помощи Галина Николаевна, мать погибшего воина АТО Николая Мажуги
Помочь семье героя АТО. Родители погибшего Александра Колотвина
Ирина, жена погибшего бойца АТО с дочерью (1 год). Виктор Ковальчук погиб в Донецке
Нужна материальная помощь: Регина, 16 лет, дочь погибшего в АТО Олега Литовченко
Также читайте:
ВЕРХОВНА РАДА ЗВІЛЬНИЛА ВІД СУДОВОГО ЗБОРУ УЧАСНИКІВ АТО ТА ЧЛЕНІВ СІМЕЙ ЗАГИБЛИХ
Льготы УБД, или Что заслужили вернувшиеся с войны
ПІЛЬГИ НА МЕДИЧНЕ ОБСЛУГОВУВАННЯ ДЛЯ УЧАСНИКІВ АТО
УРЯД ДОЗВОЛИВ ПРИЙМАТИ НА ДЕРЖСЛУЖБУ ПОРАНЕНИХ УЧАСНИКІВ АТО БЕЗ КОНКУРСУ ТА СТАЖУВАННЯ
СПРАВКА ПЕРЕСЕЛЕНЦА: КАК ПОЛУЧИТЬ И ЧТО ОНА ДАЕТ
Переселенцы имеют право на бесплатное обеспечение техническими средствами реабилитации
Гарячі лінії Міністерства Оборони України
Гарячі лінії АТО
КУДИ ЗВЕРТАТИСЯ З ПИТАНЬ СОЦІАЛЬНОГО ЗАХИСТУ ЧЛЕНІВ СІМЕЙ УЧАСНИКІВ АТО?
ПОСТАНОВА від 29 липня 2015 р. № 535 Про соціальний захист осіб, які отримали тілесні ушкодження середньої тяжкості під час Євромайдану
ХТО ВВАЖАЄТЬСЯ УЧАСНИКОМ БОЙОВИХ ДІЙ ВІДПОВІДНО УКРАЇНСЬКОГО ЗАКОНОДАВСТВА
ПОРЯДОК ОТРИМАННЯ ПОСВІДЧЕННЯ «ІНВАЛІДА ВІЙНИ»
ПЕРЕЛІК ДОКУМЕНТІВ ДЛЯ НАДАННЯ СТАТУСУ УЧАСНИКА БОЙОВИХ ДІЙ ВІЙСЬКОВОСЛУЖБОВЦЯМ, ЯКІ БРАЛИ БЕЗПОСЕРЕДНЮ УЧАСТЬ В АТО
ВИПЛАТИ СІМ’ЯМ ВІЙСЬКОВОСЛУЖБОВЦІВ ЗАГИБЛИХ В АТО
ПОРЯДОК ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ПОСТРАЖДАЛИХ УЧАСНИКІВ АНТИТЕРОРИСТИЧНОЇ ОПЕРАЦІЇ САНАТОРНО-КУРОРТНИМ ЛІКУВАННЯМ (ПОСТАНОВА КАБІНЕТУ МІНІСТРІВ УКРАЇНИ ВІД 31.03.2015 № 200)
УЧАСТНИКИ АТО ИМЕЮТ ПРАВО НА 13 ВИДОВ ЛЬГОТ
На Урале, как и по всей России, заканчиваются лекарства, которые прописывают при ковиде
https://www.znak.com/2020-10-21/na_urale_kak_i_po_vsey_rossii_zakanchivayutsya_lekarstva_ot_koronavirusa2020.10.21
У оптовых компаний, которые поставляют медикаменты в аптеки Свердловской области, закончились лекарства, которые выписывают при коронавирусе — антибиотики и противовирусные средства. Об этом Znak.com рассказали представители аптечного бизнеса, которые добавили, что их собственные запасы подходят к концу. Причины, по их словам, две — повышенный спрос из-за пандемии и сбой в обязательной системе маркировки товаров, которую внедряет «Ростех». Проблемы с поставками испытывают многие регионы России. Подробности — в нашем материале.
Яромир Романов / Znak.comО том, что на складах свердловских дистрибьюторов не осталось противовирусных лекарств, Znak.com рассказала руководитель «Центральной гомеопатической аптеки» Анна Бурмистрова: она не может закупить препараты арбидол, нобазит, триазаверин, галавит. Также у поставщиков, по ее словам, нет распространенных антибиотиков — сумамеда и азитромицина. Почти все эти препараты входят в протокол лечения коронавируса.
«Мы сталкивались с дефицитом в мае этого года, летом все было хорошо. Но с сентября мы начали отмечать дикий спрос. На данный момент этих препаратов не осталось. И у наших компаний-партнеров, оптовых фирм, нет их в наличии. Поставщики просто говорят: ждите, делайте заказы. Сроки они не уточняют. Запасов у нас, конечно, никаких нет. На вчера оставалось две-три упаковки, на сегодня — ничего нет, все разобрали», — сказал она.
Ее слова подтвердил источник в одной из государственных аптек. «Препаратов триазавирин, нобазит, арбидол и фавипиравир действительно нет у поставщиков. Сумамед и азитромицин есть только в суспензии в системе товарного обеспечения», — сказал собеседник Znak.com.По мнению Бурмистровой, дефицит таблеток на складах связан с тем, что люди решили пополнить домашние аптечки на случай заболевания коронавирусом. «Что с масками народ поднял проблему, что с антибиотиками, что с гидроксихлорином, который тоже пропадал. Люди делают запасы. Другие люди покупают лекарства, думая, что они заболели. Многие ведь уже не идут к врачу. Они, как чувствуют, что пропал нюх, узнают, чем сосед лечился, и смотрят схему Минздрава, схему МГУ — много разных схем гуляет в интернете, покупают и начинают это все пить», — сказала она.
Яромир Романов / Znak.comС ростом спроса связал «определенный дефицит» противовирусных препаратов и бенефициар сети аптек «Радуга», депутат Заксобрания Свердловской области Александр Серебрянников. «Есть дефицит, конечно, связанный со спросом. Потому что берут не только для того, чтобы сейчас лечиться, берут впрок. Но ситуация рабочая, препараты восполняются. Кроме сумамеда — он импортный, его аналоги делаются на импортном сырье. И тут дело в том, что другие страны тоже хотят лечиться», — сказал он Znak.com.
Впрочем, проблема может быть глобальнее. Проблемы с поставками антибиотиков и противовирусных испытывают и другие регионы России. Как сообщал Znak.com, лекарства исчезли у дистрибьюторов в Челябинской области. По данным «ТВ-2», арбидол и азитромицин пропали из аптек Томска. По данным издания «Де факто», препараты исчезли в Воронеже. Сообщается о дефиците лекарств в Красноярском крае, Кемеровской области.
Губернатор Омской области, свердловчанин Александр Бурков собрал экстренное совещание, чтобы увеличить поставки медикаментов. Глава Иркутской области Игорь Кобзев написал в Instagram, что организует проверку по факту пропажи из аптек сумамеда и азитромицина.
Во сколько обойдется лечение коронавируса по схеме депутата Госдумы
Томские и воронежские аптекари говорят, что в пропаже лекарств виноват не ажиотажный спрос, а проблемы с обязательной маркировкой лекарств. О том, что в системе обязательной маркировки медикаментов «Честный знак» (проект государственно-частного партнерства, компании USM Holdings, госкорпорации «Ростех», «Элвис-Плюс групп»), введенной с 1 июля, возникли сбои, сообщили на выходных «Открытые медиа». По их данным, ошибку зафиксировали 30 сентября. Из базы данных пропала информация обо всех загруженных медикаментах, поэтому дистрибьюторы не могут отгрузить товар, а аптеки — принять его.
О том, что проблемы в Свердловской области также связаны с маркировкой лекарств, Znak.com сообщил председатель совета директоров завода «Медсинтез» (где производят триазаверин) Александр Петров. «Я знаю, что есть зависший товар. Он застрял просто из-за того, что система маркировки товара работает, так скажем, медленно, да и сбой был. У нас запрос висит у отдельного дистрибьютора — там 40 тыс. упаковок», — сказал он.
Петров также добавил, что завод направил претензию к системе «Честный знак». «Это единственное, что мы можем сделать. Тут только можно пожать плечами и жить дальше», — сказал он.Самолечение, очереди, блат. Как в Екатеринбурге начинается вторая волна коронавируса
Как сообщили Znak.com в пресс-службе «Центра развития перспективных технологий», обслуживающего систему маркировки «Честный знак», задержки в передаче маркированных лекарств на баланс аптек происходят из-за алгоритмов «аптечного программного обеспечения». Там уточнили, что товар может регистрироваться в системе прямо во время продажи. «В связи с этим оператор готовит предложения о явном разрешении аптечным организациям немедленно приступать к реализации маркированного товара сразу после направления сведений о его поступлении в систему маркировки. Таким образом, время на обработку этого уведомления, получения подтверждения о его результатах не должно влиять на доступность лекарств для граждан», — сказали там.
По данным пресс-службы парламента Кузбаса, на выходных губернатор Кемеровской области отправил в правительство России письмо «о необходимости приостановить режим маркировки жизненно важных лекарств на период коронавируса». Насколько известно, ответ пока не поступал.
Пандемия коронавирусной инфекции была объявлена в марте 2020 года. По последним данным, в Свердловской области COVID-19 за все время был выявлен у 33 тыс. человек. Более 700 заболевших умерли. Всего в России ковидом заболели 1,4 млн человек. 24 тыс. из них скончались. Сейчас в России фиксируется второй подъем заболеваемости.
Хочешь, чтобы в стране были независимые СМИ? Поддержи Znak.com
© Информационное агентство «Znak»
Шеф-редактор Плюснина М.А., [email protected]
Учредитель: Панова О.Р.
Свидетельство о регистрации СМИ № ФС77-53553 от 04 апреля 2013 года.
Выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
Адрес редакции: 620026, г. Екатеринбург, ул. Мамина-Сибиряка, 126
Тел.: +7 (343) 385-84-82, e-mail: [email protected]
Мнение редакции может не совпадать с мнением отдельных авторов.При использовании материалов сайта ссылка обязательна.
Для лиц старше 18 лет.
Применение азитромицина (Сумамеда) в лечении внебольничных бронхитов и пневмоний у детей
Авторы: А.Н. Грацианская, кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, г. Москва
Инфекции дыхательных путей являются наиболее частой патологией в
человеческой популяции, у детей же острые респираторные заболевания составляют
до 90% всех случаев инфекционной заболеваемости [1].
В основном респираторные инфекции относятся к внебольничным и являются частой
причиной госпитализации, а также возникновения хронических воспалительных
заболеваний при неадекватном лечении в амбулаторных условиях. Бактериальные
инфекции респираторного тракта занимают ведущее место среди всех диагностируемых
инфекционных процессов, поэтому основным компонентом лечения при заболеваниях
органов дыхания является антибиотикотерапия.
В этиологии внебольничных, то есть развившихся в обычных условиях жизни
ребенка, бронхитов и пневмоний принимает участие довольно большой спектр
возбудителей. В настоящее время в зависимости от характера клинических
проявлений внебольничные бронхиты и пневмонии принято делить на типичные и
атипичные.
Для типично протекающего заболевания характерно острое начало с выраженной
лихорадочной реакцией, интоксикацией, кашлем и выраженными физикальными
проявлениями, что обычно обусловлено присутствием пневмококка (Streptococcus
pneumoniae), моракселлы (Moraxella catarrhalis) и гемофильной палочки (Haemophilus
influenzae).
Для атипичного течения болезни характерно малосимптомное подострое начало, с
нормальной или субфебрильной температурой, отсутствием интоксикации. Наиболее
типичным симптомом является сухой непродуктивный навязчивый кашель. Причинами
атипичных внебольничных респираторных инфекций являются хламидия (Chlamydia
pneumoniae) и микоплазма (Mycoplasma pneumoniae) [2-4]. Очевидно, этиологическая
значимость хламидий (Chlamydia pneumonia) и микоплазм (Mycoplasma pneumoniae),
являющихся внутриклеточными возбудителями инфекций, значительно выше, чем
предполагалось ранее. Микоплазменная и хламидийная этиология бронхита и
пневмонии у детей в настоящее время может составлять от 25 до 40%, причем она
наиболее высока в первый год жизни и после 10 лет [3, 4]. Особенностью
внутриклеточных возбудителей является их нечувствительность к традиционной
антибактериальной терапии, поэтому микоплазменные и хламидийные инфекции нередко
приобретают затяжное или рецидивирующее течение.
Показанием к назначению антибиотиков при респираторном заболевании следует
считать клинические признаки, указывающие на бактериальную природу
воспалительного процесса (слизисто-гнойный и гнойный характер мокроты) в
совокупности с выраженной интоксикацией и длительной гипертермией (более 3
дней). Затяжное течение заболевания, особенно при подозрении на внутриклеточную
природу возбудителя, также является показанием к проведению антибактериальной
терапии.
Наиболее широко при лечении инфекций дыхательных путей в педиатрической практике
в настоящее время используются антибиотики, принадлежащие к группам
пенициллинов, цефалоспоринов и макролидов.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (амоксициллин,
ко-амоксиклав) и цефалоспорины II поколения (цефаклор, цефуроксим аксетил)
эффективны против наиболее вероятных возбудителей внебольничных бронхитов и
пневмоний (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), относятся к наиболее
без-опасным группам антибиотиков и все имеют пероральные формы. При типичной
картине заболевания (высокая температура, интоксикация, кашель, выраженные
физикальные изменения в легких) они рассматриваются в качестве препаратов
выбора.
Вместе с тем, как и все β-лактамные антибиотики, пенициллины и цефалоспорины не
оказывают воздействия на внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы) и
чаще, чем антибиотики других групп, вызывают аллергические реакции [5], поэтому
со-временные макролиды при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей
составляют им серьезную конкуренцию.
При атипичных проявлениях болезни (нормальная или субфебрильная температура,
отсутствие отчетливой интоксикации и одышки, невыразительность физикальных
данных при наличии упорного, сухого или непродуктивного коклюшеподобного
навязчивого кашля) препаратами выбора являются макролиды.
Первый антибиотик группы макролидов – эритромицин – был синтезирован в 1952 г. и
по настоящий день широко применяется в клинической практике для лечения инфекций
дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Макролидные антибиотики в течение
нескольких десятилетий были представлены в клинике только эритромицином и
синтезированными несколько позднее олеандомицином (утратившим к настоящему
времени свое клиническое значение) и спирамицином. Широкое применение
эритромицина быстро привело к появлению эритромицинустойчивых штаммов
стафилококка, что в сочетании с сообщениями о плохой биодоступности препарата
из-за инактивации в кислой среде желудка обусловило снижение к нему интереса
врачей. В 70-80-х годах ХХ века резко возросло внимание к макролидам, что было
обусловлено интенсивным изучением роли внутриклеточных возбудителей заболеваний,
а также открытием хеликобактерной (Helicobacter pylori) инфекции. Одновременно
увеличение числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы, привело к
снижению активности «традиционных» пенициллинов. Все это стимулировало
разработку и внедрение в клиническую практику новых макролидных антибиотиков с
улучшенными (по сравнению с эритромицином) микробиологическими и
фармакокинетическими параметрами, а также лучшей переносимостью. Для макролидов
наступил период «возрождения» – особенно в педиатрической практике, где они
завоевали признание из-за высокой эффективности, безопасности и удобства
применения [6].
Одним из привлекательнейших представителей группы макролидов, с точки зрения
выбора антибиотика для лечения респираторных инфекций в педиатрической практике,
является азитромицин (Сумамед).
Азитромицин – полусинтетический антибиотик, представитель группы «новых»
макролидов, который был синтезирован в 1983 г. путем включения атома азота
в 14-членное лактонное кольцо эритромицина. 15-членный азитромицин по структуре
молекулы существенно отличается от других макролидов – его даже выделяют в
отдельную подгруппу азалидов (в которой пока он является единственным).
Азитромицин имеет широкий спектр антимикробного действия, который включает
грамположительные и грамотрицательные (Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campylobacter
jejuni, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis)
микроорганизмы, анаэробы (Bacteroides bivius, Peptostreptococcus spp.,
Peptococcus, Clostridium perfringens), хламидии (Chlamydia trachomatis,
Chlamydia pneumoniae), микобактерии (Mycobacteria avium complex), микоплазмы (Mycoplasma
pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum), спирохеты (Treponema pallidum,
Borrelia burgdorferi).
Азитромицин стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении H.
influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, B. melitensis, R. rickettsii,
включая их β-лактомазопродуцирующие штаммы. По дейст-вию на H. influenzae он
уступает аминопенициллинам и цефалоспоринам, но превосходит эритромицин в 2-8
раз. Азитромицин in vitro незначительно активнее эритромицина в отношении
хламидий, микоплазм и уреаплазм, несколько более активен он в отношении
легионелл. Однако in vivo эффективность азитромицина в отношении этих
внутриклеточных патогенов во много раз выше из-за его чрезвычайно высокой
способности проникать в клетки.
Для азитромицина, как и для других макролидов, характерен постантибиотический
эффект, то есть сохранение антимикробного действия препарата после его удаления
из среды [5, 7, 8].
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает также суб-МПК-постантибиотическим
эффектом, то есть под действием азитромицина в концентрации даже ниже МПК,
микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к антибиотику (например,
синегнойная палочка), становятся более чувствительными к факторам иммунной
защиты. Азитромицин проявляет постантибиотический и суб-МПК-постантибиотический
эффект в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila.
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает противовоспалительным и
иммуномодулирующим действием [8]. В наибольшей степени противовоспалительное
действие позволяет реализовать длительный прием. Макролиды повышают активность
Т-киллеров и усиливают фагоцитарную активность и миграцию макрофагов в очаг
воспаления. Наличие противовоспалительного эффекта у азитромицина успешно
используется у пациентов с муковисцидозом, не отвечающих на стандартную терапию
[9].
Макролиды применяются в основном перорально и хорошо абсорбируются из кишечника.
Всасывание азитромицина происходит быстро, максимальная концентрация в плазме
достигается через 2-4 ч. Благодаря хорошей растворимости в липидах азитромицин
легко проникает в ткани и биологические жидкости, причем значительная его часть
поглощается полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Фагоциты,
«нагруженные» азитромицином, при миграции транспортируют его в очаг воспаления,
где создается концентрация антибиотика на 24-36% выше, чем в здоровых тканях. По
способности проникать через гистогематические барьеры (кроме
гематоэнцефалического) азитромицин превосходит β-лактамы и аминогликозиды. Среди
макролидов азитромицин создает самую высокую тканевую концентрацию (в 10-100 раз
превышающую сывороточную), поэтому уровень его в плазме крови низкий. В наиболее
высоких концентрациях азитромицин обнаруживается в миндалинах, среднем ухе,
придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной жидкости,
лимфатических узлах, печени, почках, в меньших (однако более чем в 10 раз
превышающих сывороточные) – в мышечной и жировой тканях. Через 24-96 ч после
приема азитромицина его концентрация в слизистой оболочке бронхов в 200 раз, а в
бронхиальном секрете – в 80 раз превышает сывороточную.
У азитромицина среди макролидов самый длинный период полувыведения (Т1/2) –
35-50 ч, при многократном приеме – до 48-96 ч, что позволяет назначать
антибиотик 1 раз в сутки. Период полувыведения из тканей значительно больше.
Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется до 5-7 дней после
отмены (эритромицина – в течение 1-3 дней). Макролиды подвергаются
биотрансформации в печени при участии цитохрома Р450 и выводятся с желчью в виде
активных или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. Азитромицин
метаболизируется в небольшой степени (в связи с чем не влияет на метаболизм
других лекарственных средств). 50% препарата в неизмененном виде выделяется с
желчью и около 6% – с мочой.
Несмотря на присущую макролидам экстраординарную тканевую и внутриклеточную
аккумуляцию, вся эта группа является нетоксичными и безопасными антибиотиками,
что объясняется их однонаправленным действием с защитными механизмами
макроорганизма. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина у детей
составляет около 9% (при использовании эритромицина – 30-40%). Частота побочных
эффектов, требующих отмены препарата, составляет 0,8%. В двойном слепом
исследовании переносимости азитромицина, проведенном у 2598 детей, побочные
эффекты наблюдались у 8,4% больных. Они встречались достоверно чаще у детей,
получавших препараты сравнения (12,9%) – ко-амоксиклав, ампициллин,
феноксиметилпенициллин, цефалексин, цефаклор, доксициклин, диклоксациллин,
флуклоксациллин, джозамицин и эритромицин [10].
У 5% детей при лечении азитромицином отмечались легкие или умеренные
абдоминальные боли, тошнота, рвота или диарея (при приеме эритромицина и других
14-членных препаратов, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов, она
встречается значительно чаще).
Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой
систем нетяжелые и встречаются менее чем в 1% случаев.
В отличие от терапии β-лактамными антибиотиками дисбактериоз и связанные с ним
осложнения при лечении азитромицином не характерны, поскольку он, как и
остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника.
Аллергические реакции на азитромицин встречаются менее чем в 1% случаев, в то
время как на пенициллины они развиваются в 10%, а на цефалоспорины – в 4%
случаев. Описаны аллергические реакции, развившиеся в течение 3-4 нед после
отмены азитромицина. Отмечается перекрестная аллергия с другими макролидами.
Азитромицин противопоказан при повышенной чувствительности к макролидам,
печеночной недостаточности, в I триместре беременности (за исключением случаев,
когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода) и в
период кормления грудью.
Подавляющее большинство клинических исследований азитромицина было посвящено
изучению его эффективности при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных
путей.
С 1991 по 2001 год эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных
путей изучалась в 29 исследованиях в целом у 7240 больных, в том числе 4263
детей [11]. В 5 исследованиях (n=1687) изучалась эффективность 3-дневного курса
терапии азитромицином, а в качестве препаратов сравнения применяли рокситромицин,
кларитромицин, ко-амоксиклав или цефаклор в течение 7-14 дней. В трех
исследованиях азитромицин по клинической и бактериологической эффективности был
сопоставим с препаратами сравнения, а в 1 – превосходил их. В 1 исследовании
были оценены результаты 3- и 5-дневного курса лечения азитромицином, которые
оказались сравнимыми.
В течение 10 лет эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных
путей изучалась в 29 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у
5901 больного, в том числе 762 детей [11]. В 12 исследований были включены
больные с различными инфекциями, в 9 – больные с обострением хронического
бронхита,
в 9 – больные с пневмонией. В 22 ис-следованиях изучалась эффективность
3-дневного курса терапии азитромицином, в 5 – 5-дневного, в 2 – ступенчатой
терапии (внутривенно, а затем внутрь) и в 1 – одно-кратного приема. В качестве
препаратов сравнения в 8 исследованиях использовали макролиды (эритромицин,
кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), в 13 – пенициллины (ко-амоксиклав,
амоксициллин, бензилпенициллин), в 4 – пероральные цефалоспорины (цефаклор,
цефуроксим аксетил, цефтибутен), в 1 – фторхинолоны (моксифлоксацин). Чаще всего
(9 исследований) азитромицин сравнивали с ко-амоксиклавом. Длительность
применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность как
3-дневного, так и
5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве
исследований оказалась сопоставимой с эффективностью 10-дневных курсов лечения
препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитромицин превосходил по
эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бензилпенициллин
и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в
целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные
эффекты реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим аксетил. Разница была в основном
обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных расстройств. Ни в одном
исследовании азитромицин по переносимости не уступал препаратам сравнения.
Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у
детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же
высока, как и у взрослых [12]. Результаты сравнительных контролируемых
исследований свидетельствуют о том, что по клинической эффективности, которая
превышает 90%, азитромицин при таких инфекциях не уступает эритромицину,
джозамицину, ко-амоксиклаву и цефаклору. В многоцентровом двойном слепом
исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных
пневмониях у детей.
При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1
раз в день и 34 – ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность
составила 100 и 94% соответственно [13].
В сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и
ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у 97 и 96 детей с инфекциями нижних отделов
дыхательных путей клиническая эффективность составила 97 и 96% соответственно
[14]. При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало
достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше.
В целом показана сравнимая эффективность короткого курса азитромицина и
традиционных курсов лечения внебольничных пневмоний у детей [15].
Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный
курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг детям) при
лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации
являются результаты проспективного несравнительного изучения препарата в 235
медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое
улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей – в 85,4%
[16].
Азитромицин, назначаемый в первый день в дозе 10 мг/кг, а в последующие 4 дня –
по 5 мг/кг, приводил к клиническому излечению и эрадикации B. pertussis при
коклюше у детей. В сравнительном контролируемом исследовании установлено, что по
бактериологической эффективности азитромицин (10 мг/кг в сутки в течение 5 дней)
превосходит эритромицин (40-50 мг/кг в сутки в течение 2 нед) – 100 и 89%
соответственно [12].
Наконец, азитромицин показывает наилучшую приверженность лечению (комплайенс) не
только среди макролидов, но и по сравнению с препаратами других групп, так как
применяется всего 1 раз в сутки, в среднем в течение 3 дней. Это имеет большое
значение, поскольку чем меньше кратность приема и короче курс лечения, тем
большее число больных оказывается способно соблюдать предписанный режим
антибиотикотерапии. В педиатрической практике на комплайенс лечения существенное
влияние оказывают также органолептические свойства препарата (вкус суспензий, их
консистенция, гомогенность). В двух двойных слепых исследованиях было
продемонстрировано, что суспензия азитромицина является одной из наиболее
предпочитаемых детьми суспензий антибиотиков [17].
Таким образом, азитромицин, первый представитель 15-членных макролидных
антибиотиков (азалидов), может рассматриваться как один из препаратов выбора
терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей и как препарат первого
ряда в том случае, если есть основания считать заболевание вызванным
внутриклеточными возбудителями. По сравнению с эритромицином азитромицин более
активен против грамотрицательной флоры (особенно H. influenzae), не разрушается
в кислой среде желудка, создает более высокие и стабильные концентрации в
тканях, имеет длительный период полувыведения (что делает возможным однократный
прием препарата в день), используется коротким курсом (3 или 5 дней), редко
вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия. Применение
азитромицина позволяет значительно упростить лечение, улучшить приверженность
лечению и, следовательно, повысить эффективность антибактериальной терапии.
Литература
1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /
Научно-практическая программа Союза педиатров России под ред. акад. РАМН А.А.
Баранова. М.: 2002.
2. Руководство по медицине. Диагностика и терапия / Под ред. Р. Беркоу. М.:
1997; 1: 449-450.
3. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., Брашнина Н.П., Казюкова Т.В. // Педиатрия.
1998; 3: 50-53.
4. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Болезни органов дыхания у детей.
Матер. конф. М.: 21-22.09.99: 112.
5. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.:
Ремедиум, 2001.
6. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у
детей: современные представления о механизмах действия // Сonsilium medicum
2006; 8.
7. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов // Consilium medicum 2004;
6: 10: 769-773.
8. Лукьянов С.В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей //
Consilium medicum 2005; 07: 1.
9. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azithromycin in
children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled crossover trial
// Lancet 2002; 360: 978-984.
10. Hopkins S.J. Clinical Toleration and Safety of Azithromycin in Adults and
Children // Rev Contemp Pharmacother 1994; 5: 383-389.
11. Моисеев С.В., Левшин И.Б. Азитромицин: старые и новые показания. Клин.
Фармакол. и тер. 2001; 10: 5.
12. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике.
http://www.antibiotic.ru, 27.09.2007.
13. Tredway G., Goyo R., Suares J. et al. Comparative study of azithromycin and
amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of
community-asquired in peadiatric patients. Zithromax ICMAS Poster Book. 1996; p.
82-83.
14. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Квирквелия М.А. и др. Лечение внебольничной
пневмонии у детей коротким курсом азитромицина // Педиатрия 1997; 5: 91-96.
15. Foulds G., Johnson R.B. Selection of dose regimens of azithromycin. J
Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl E: 39-50.
16. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности
применения в терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотер. 2000;
10: 28-37.
17. Карпов О.И. Комплайенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей //
Антибиотики и химиотер 1999; 8: 37-45.
«Трудный пациент», № 2-3, 2008 г.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
30.05.2021 Онкологія та гематологія Програма Guardian: мовою доказової медицини про туроктоког альфаТуроктоког альфа (препарат НовоЕйт, фармацевтична компанія Novo Nordisk, Данія) – це рекомбінантний людський фактор коагуляції VIII (FVIII) з усіченим В-доменом без будь-яких інших модифікацій у послідовності амінокислот. Засіб є очищеним білком, який складається з 1445 амінокислот і має молекулярну масу близько 166 кДа. Його виготовляють за допомогою технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка й отримують без додавання будь-яких білків людського чи тваринного походження в процесі культивування клітин, очищення або виробництва готового препарату….
30.05.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Роль імунотерапії у лікуванні меланоми шкіри12-14 березня на міжнародній медичній науково-освітній платформі Medical Knowledge Hub відбулася друга Школа дерматоонкології. Онлайн-захід був орієнтований на лікарів, які займаються діагностикою та лікуванням пухлин шкіри, а саме дерматологів, онкологів, онкохірургів, патоморфологів, суміжних спеціалістів. Особливою подією школи став сателітний симпозіум компанії MSD, у рамках якого провідні фахівці висвітлили сучасні погляди на діагностику та лікування меланоми….
Рекламные объявления | » Дом »Наука» Азитромицин или Сумамед — один из самых продаваемых в мире антибиотиков хорватской компании PLIVA Zagreb » Дом »Люди» Азитромицин или Сумамед — один из самых продаваемых в мире антибиотиков хорватской компании PLIVA Zagreb » Дом »Образование» Азитромицин или Сумамед — один из самых продаваемых антибиотиков в мире хорватской компании PLIVA Zagreb
Статьи по теме Ссылки по теме | |||||||
Каковы доказательства использования макролидных антибиотиков для лечения COVID-19?
28 апреля 2020
Коме Гбиниджи и Керстин Фри
От имени Оксфордской группы доказательной службы COVID-19
Центр доказательной медицины, Наффилд Департамент первичной медико-санитарной помощи
Оксфордский университет
Переписка в огенекоме[email protected]
ВЕРДИКТ
Мы идентифицировали три исследования, два in vitro и одно in vivo , оценивающих использование макролидных антибиотиков для лечения COVID-19. В каждом из этих исследований оценивали лечение азитромицином. Данные исследования in vivo и одного исследования in vitro свидетельствуют о возможном синергизме между азитромицином и гидроксихлорохином. Однако в исследовании in vivo участвовало небольшое количество участников, и оно было методологически несовершенным; поэтому к результатам следует относиться с осторожностью.Два исследования in vitro дали противоречивые результаты относительно активности одного азитромицина против SARS-CoV-2; один обнаружил, что только азитромицин обладает активностью против вируса, в то время как другой обнаружил активность против SARS-CoV-2 только тогда, когда азитромицин был объединен с гидроксихлорохином.В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать лечение макролидами, отдельно или в сочетании с гидроксихлорохином, для COVID-19 вне исследования. И макролидные антибиотики, и гидроксихлорохин могут увеличивать интервал QT; поэтому сочетание этих препаратов может нанести вред сердечно-сосудистой системе.Клиницисты могут пожелать использовать макролидные антибиотики для лечения бактериальной суперинфекции, осложнившей COVID-19, в соответствии с местными / национальными протоколами лечения.
ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Пока разрабатываются новые методы лечения COVID-19, растет интерес к перепрофилированию существующих лекарств для лечения текущей пандемии. Для этого подхода были рассмотрены макролиды, класс антибиотиков, используемых для лечения респираторных, желудочно-кишечных и кожных инфекций (1).Макролидные антибиотики включают азитромицин, кларитромицин, эритромицин и спирамицин (1). Согласно онлайн-опросу более 6000 врачей в 30 странах в марте 2020 года (2), азитромицин был вторым наиболее часто назначаемым препаратом от COVID-19, и 41% респондентов сообщили, что они либо прописывали азитромицин от COVID-19, либо имели видел, что это предписано для этого показания (3). В этом обзоре оцениваются доказательства безопасности и эффективности использования макролидов для лечения COVID-19.
ТЕКУЩИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
Методы
Мы провели поиск в PubMed, TRIP, EPPI COVID Living Map, MedRxiv, GoogleScholar и Google 16 -го апреля 2020 года. Мы включили исследований in vivo, исследований, оценивающих эффективность и / или безопасность макролидных антибиотиков при лечении COVID-19. Для включения необходимо исследований in vivo, исследований, необходимых для предоставления данных, позволяющих сравнивать результаты между пациентами, которые получали и не получали рассматриваемое лечение.Мы также включили в исследования vitro , в которых оценивалась активность макролидов против SARS-CoV-2.
Результаты
Мы определили три исследования, два in vitro и одно in vivo , которые подходили для этого обзора.
Исследования in vitro
Андреаниа и его коллеги (9) оценили активность азитромицина и гидроксихлорохина против SARS-CoV-2 и сообщили о своих результатах в препринте.Они протестировали азитромицин в трех различных концентрациях (2, 5 и 10 мкМ) против вируса при двух множествах инфекции (MOI — то есть отношение вирионов к клеткам-хозяевам). Авторы обнаружили, что один азитромицин в любой концентрации не подавлял репликацию вируса. Однако этого не произошло при сочетании азитромицина и гидроксихлорохина. При низкой MOI 0,25 и когда азитромицин 5 или 10 мкМ был объединен с гидроксихлорохином 5 мкМ, и при высоком MOI (2,5), когда азитромицин 10 мкМ был объединен с гидроксихлорохином 2 мкМ, репликация вируса подавлялась.Авторы сообщают, что концентрации обоих препаратов, использованные в этом исследовании, аналогичны концентрациям, которые могут быть обнаружены в легких у людей.
Противоположные результаты были получены во втором исследовании in vitro , проведенном Touret et al (10), опубликованном в виде препринта. Авторы оценили способность in vitro более 1500 лекарств, включая азитромицин, ингибировать репликацию вируса при MOI 0,002. Они обнаружили, что азитромицин имел половинную максимальную эффективную концентрацию (EC50 — то есть концентрацию, при которой увеличение вирусной РНК подавляется на 50%), равную 2.12 мкМ и 50% цитотоксическая концентрация (CC50 — то есть концентрация, которая приводит к гибели 50% клеток)> 40 мкМ. Азитромицин был селективен в отношении вируса, а не клеток-хозяев. Таким образом, авторы пришли к выводу, что азитромицин может быть кандидатом на лечение COVID-19.
Исследования in vivo
Мы определили одно сравнительное исследование, которое подходило для включения. Как сообщается в препринте, французское исследование Gautret и его коллег (11) оценило клинические исходы 20 пациентов с подозрением на COVID-19, которые лечились гидроксихлорохином (200 мг TDS в течение десяти дней).Из этих 20 пациентов шесть дополнительно получали азитромицин для предотвращения бактериальной суперинфекции. Пациентам, получавшим комбинированное лечение, ежедневно делали ЭКГ (500 мг в день 1, затем 250 мг в день в течение четырех дней), чтобы гарантировать, что их интервал QT не увеличился. Они сравнили клинические исходы пациентов в группах вмешательства с таковыми в 16 контрольных случаях. Следует отметить, что пациенты контрольной группы были пациентами, которые отказались от участия или не имели права участвовать в исследовании. Исследователи обнаружили, что пациенты, получавшие комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, значительно чаще имели отрицательный результат теста на SARS-CoV-2 на 3-6 дни по сравнению с пациентами, получавшими только гидроксихлорохин.На 6-й день 100% пациентов в группе комбинированного приема гидроксихлорохина и азитромицина были вирусологически излечены; это было значительно выше, чем у пациентов, получавших только гидроксихлорохин (57,1%) (p <0,001). Исследователи утверждают, что это предполагает синергизм между азитромицином и гидроксихлорохином. Авторы не сообщили никаких данных по безопасности, заявив, что они будут опубликованы отдельно.
Ограничения идентифицированных исследований
Мы идентифицировали только исследования, оценивающие азитромицин; неясно, будут ли какие-либо потенциальные эффекты азитромицина распространяться на другие антибиотики группы макролидов.Кроме того, мы не нашли подходящих испытаний, оценивающих эффективность макролидов в качестве самостоятельного лечения; Поэтому любые возможные эффекты этих препаратов могут зависеть от одновременного приема с гидроксихлорохином. Все три включенных исследования были опубликованы в виде препринтов; эти исследования еще не были приняты для публикации в рамках процесса рецензирования, и поэтому к их результатам следует относиться с осторожностью. В ходе нашего обзора литературы мы не выявили никаких исследований, оценивающих профиль безопасности макролидов в контексте лечения COVID-19; поэтому безопасность этих препаратов в этом контексте неизвестна.
Исследования in vitro никогда не могут полностью воспроизвести условия человеческого тела. В результате противовирусная активность азитромицина, о которой сообщалось в исследованиях in vitro , может не отражать активность азитромицина in vivo . Следует отметить, что Андреаниа и его коллеги сообщают, что используемые концентрации препарата были аналогичны концентрациям, обнаруженным в легких человека, что, возможно, немного больше согласовывает условия исследования с найденными in vivo .
Результаты исследований in vitro противоречивы; Touret и др. обнаружили, что один азитромицин ингибирует репликацию SARS-CoV-2, в то время как Андреаниа обнаружил, что противовирусная активность азитромицина зависит от одновременного приема с гидроксихлорохином.MOI, использованный Турэ и его коллегами, был в 100 раз ниже, чем тот, который использовал Андреаниа и др. , что может объяснить разницу в их выводах.
Методологические ограничения исследования Gautret и его коллег уже обсуждались ранее (12). Исследование включало небольшое количество участников и было недостаточно мощным, что могло привести к ложноположительным результатам (13). Это было нерандомизированное исследование; отсутствие рандомизации может привести к смещению распределения. Это, возможно, подчеркивается нечетким описанием клинических критериев, используемых авторами для решения, какие пациенты получали азитромицин в дополнение к гидроксихлорохину.Кроме того, один из шести пациентов, получавших азитромицин / гидроксихлорохин, дал положительный результат на SARS-CoV-2 на 8-й день, ранее дав отрицательный результат. Это подчеркивает возможные недостатки используемого теста и необходимость представления данных о среднесрочных и долгосрочных наблюдениях.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Существуют разные теории о возможном механизме действия макролидов против SARS-CoV-2. В исследовании in vitro , опубликованном в препринте, Poschet и его коллеги (14) обнаружили, что обработка первичных эпителиальных клеток бронхов при МВ азитромицином в концентрации 100 мкМ в течение 1 часа или 1 мкМ в течение 48 часов приводила к увеличение pH сети транс-Гольджи с 6.От 1 +/- 0,2 до 6,7 +/- 0,1. Обработка тех же клеток азитромицином 100 мкМ в течение 1 часа увеличивала pH рециркулирующей эндосомы с 6,1 +/- 0,1 до 6,7 +/- 0,2. И сеть Гольджи, и рециклирующая эндосома играют важную роль в упаковке белков в пузырьки, предназначенные для секреции, — процесс, который используют вирусы для облегчения их репликации и распространения. Следовательно, изменение pH этих органелл может мешать внутриклеточной вирусной активности. Авторы также утверждают, что повышенный pH сети транс-Гольджи может изменять гликозилирование рецептора ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE 2), фермента клеточной поверхности, с которым, как полагают, связывается SAS-CoV-2.Следовательно, гликозилирование рецептора может препятствовать связыванию SARS-CoV-2 с клетками-хозяевами.
Poschet et al обнаружили, что инкубация клеток IB3-1 CF со 100 мкМ азитромицина приводит к значительному снижению уровней фермента, называемого фурином (p <0,01) (14). Считается, что SARS-CoV-2 обладает фуриноподобным сайтом расщепления в шиповом белке (15), белке, который облегчает проникновение вируса в клетки-хозяева. Возможно, что азитромицин препятствует расщеплению белка-шипа, предотвращая проникновение вируса в клетки-хозяева.
Считается, что макролидные антибиотики снижают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и TNF-альфа (4). Poschet et al также обнаружили, что обработка CF-клеток азитромицином от 1 до 100 мкМ снижает базальные уровни секреции IL-8 (14). Таким образом, макролиды могут уменьшить провоспалительное состояние, вызванное инфекцией SARS-CoV-2, что в конечном итоге может привести к острому респираторному дистресс-синдрому.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ
Общие побочные эффекты, связанные с макролидными антибиотиками, включают желудочно-кишечные расстройства, головокружение, головную боль, нарушение слуха, бессонницу, нарушение зрения и кожные реакции (16).Нечасто эти препараты могут быть связаны с удлинением интервала QT, среди других побочных эффектов (16). Следует соблюдать осторожность, если макролиды назначаются пациентам, которые могут быть предрасположены к удлинению интервала QT (16). Кроме того, азитромицин следует с осторожностью или вовсе избегать у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью (16).
Из выявленных в этом обзоре доказательств мы не знаем, отличается ли профиль побочных эффектов макролидов при использовании в контексте COVID-19.
Недавнее исследование оценило побочные эффекты, вызываемые комбинацией азитромицина и гидроксихлорохина. Анализ медицинских карт 956 374 пациентов выявил значительно повышенный риск сердечно-сосудистой смертности, боли в груди и сердечной недостаточности у пациентов, получавших азитромицин и гидроксихлорохин, по сравнению с одним гидроксихлорохином (17). Эти результаты не являются специфическими для контекста заболевания COVID-19, но указывают на то, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события более вероятны при сочетании гидроксихлорохина и азитромицина.
ВЫВОДЫ
Учитывая, что многие клиницисты уже используют макролиды для лечения COVID-19 не по назначению, не прибегая к надежным доказательствам безопасности или эффективности, существует острая необходимость в хорошо проведенных рандомизированных клинических испытаниях в этой области. В идеале эти испытания должны быть двойными слепыми и должны обеспечивать сбор и регистрацию данных о безопасности. Результаты таких исследований помогут направить клиническую практику во время этой пандемии.
Поскольку гидроксихлорохин и макролидные антибиотики могут увеличивать интервал QT, сочетание этих методов лечения увеличивает этот риск.Мы не нашли точных доказательств эффективности этой комбинации и не привели данных о безопасности, оценивающих эту комбинацию лечения COVID-19. Мы бы посоветовали проявлять крайнюю осторожность клиницистам, применяющим этот подход вне рамок научных исследований. Мы не выявили каких-либо испытаний, в которых оценивалось бы использование макролидов в качестве самостоятельного лечения, и поэтому мы не можем определить безопасность или эффективность только макролидов в качестве лечения COVID-19. Однако в контексте подозрения на бактериальную инфекцию, осложнившую COVID-19, мы признаем, что врачи могут назначать антибиотики макролидов в соответствии со своими местными / национальными рекомендациями по противомикробным препаратам.
Заявление об ограничении ответственности : Эта статья не рецензировалась; он не должен заменять индивидуальное клиническое суждение, и следует проверять цитируемые источники. Мнения, выраженные в этом комментарии, отражают точку зрения авторов, а не обязательно точку зрения принимающего учреждения, NHS, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения. Взгляды не заменяют профессиональные медицинские консультации.
АВТОРЫ
Dr Kome Gbinigie MA (Cantab), MB BChir, MRCGP, DRCOG, DfSRH, PGCert (Health Research)
Коме — врач общей практики и доктор-исследователь из Отделения первичной медико-санитарной помощи Наффилда Оксфордского университета
E-mail автора, ответственного за переписку: Огенекоме[email protected]
Д-р Керстин Фри Бакалавр, магистр, доктор философии (Oxon)
Керстин — научный сотрудник группы изучения поведения в отношении здоровья Департамента первичной медико-санитарной помощи Наффилдского университета Оксфордского университета
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ
Мы хотели бы поблагодарить Ниа Робертс за ее помощь с условиями поиска для поиска в базе данных.
УСЛОВИЯ ПОИСКА
PubMed: (коронавирус * [Заголовок] ИЛИ короновирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ
коронавирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ коронавирус * [Заголовок] ИЛИ
«Коронавирус» [Сетка] ИЛИ «Коронавирусные инфекции» [Сетка] ИЛИ «Уханьский коронавирус»
[Дополнительная концепция] ИЛИ «Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома
2» [Дополнительная концепция] ИЛИ COVID-19 [Все области] ИЛИ CORVID -19 [Все поля] ИЛИ «2019nCoV» [Все поля] ИЛИ «2019-nCoV» [Все поля] ИЛИ WN-CoV [Все поля] ИЛИ nCoV [Все поля] ИЛИ «SARS-CoV-2» [Все поля] ИЛИ HCoV-19 [Все поля] ИЛИ «новый коронавирус» [Все поля]) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
Поездка: (коронавирус ИЛИ covid-19) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин)
Medrxiv: (коронавирус ИЛИ covid-19 ИЛИ «SARS-CoV-2») И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
Google Ученый: (коронавирус ИЛИ covid-19 ИЛИ 2019 nCoV ИЛИ 2019-nCov ИЛИ WN-cov ИЛИ nCoV ИЛИ SARS-CoV-2 ИЛИ HCov-19) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ спирамицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ антибиотик *)
Google : (коронавирус ИЛИ covid 19 ИЛИ SARS-CoV-2) И (макролид * ИЛИ азитромицин ИЛИ кларитромицин ИЛИ эритромицин ИЛИ спирамицин)
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
- Британский национальный формуляр.Обзор макролидов [Доступно по адресу: https://bnf.nice.org.uk/treatment-summary/macrolides.html.
- Sermo. Методология Sermo [Доступно по адресу: https://www.sermo.com/methodology/.
- Sermo. Критические результаты: исследование барометра COVID-19 в режиме реального времени Сермо. Волна I: 25-27 марта. 2020 [Доступно по ссылке: https://public-cdn.sermo.com/covid19/c8/be4e/4edbd4/dbd4ba4ac5a3b3d9a479f99cc5/wave-i-sermo-covid-19-global-analysis-final.pdf.
- Мин Дж.Й., Чан Й.Дж. Макролидная терапия при респираторных вирусных инфекциях.Медиаторы Inflamm. 2012; 2012: 649570.
- Миямото Д., Хасэгава С., Сривилайджароен Н., Инсакмонгкон С., Хирамацу Х., Такахаши Т. и др. Кларитромицин подавляет продукцию вируса потомства из клеток-хозяев, инфицированных вирусом гриппа человека. Биол Фарм Булл. 2008; 31 (2): 217-22.
- Tran DH, Sugamata R, Hirose T, Suzuki S, Noguchi Y, Sugawara A, et al. Азитромицин, 15-членный макролидный антибиотик, подавляет инфекцию вируса гриппа A (h2N1) pdm09, препятствуя процессу интернализации вируса.J Antibiot (Токио). 2019; 72 (10): 759-68.
- Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T., Pina J, Rolain J, Raoult D, et al. Азитромицин подавляет репликацию вируса Зика. J Antivir Antiretrovir. 2018; 10: 6-11.
- Араби Ю.М., Диб А.М., Аль-Хамид Ф., Мандура И., Альмехлафи Г.А., Синди А.А. и др. Макролиды у тяжелобольных пациентов с ближневосточным респираторным синдромом. Int J Infect Dis. 2019; 81: 184-90.
- Андреаниа Дж., Ле Бидеауа М., Дюфлота И., Джардота П., Ролланда С., Боксбергера М. и др.Тестирование гидроксихлорохина и азитромицина in vitro на SARS-CoV-2 показывает 1 синергетический эффект 2. легкие. 2020; 21:22.
- Touret F, Gilles M, Barral K, Nougairède A, Decroly E, de Lamballerie X и др. Скрининг in vitro одобренной FDA химической библиотеки выявляет потенциальные ингибиторы репликации SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020.
- Gautret P, Lagier JC, Parola P, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B и др. Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого нерандомизированного клинического исследования.Международный журнал противомикробных средств. 2020: 105949.
- Gbinigie K, Frie K. Следует ли использовать хлорохин и гидроксихлорохин для лечения COVID-19? Быстрый обзор. BJGP открыт. 2020.
- Dumas-Mallet E, Button KS, Boraud T, Gonon F, Munafo MR. Низкая статистическая мощность в биомедицине: обзор трех областей исследований на людях. R Soc Open Sci. 2017; 4 (2): 160254.
- Poschet J, Perkett E, Timmins G, Deretic V. Азитромицин и ципрофлоксацин оказывают хлорохиноподобное действие на клетки респираторного эпителия.bioRxiv. 2020.
- Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. Спайковый гликопротеин нового коронавируса 2019-nCoV содержит фурин-подобный сайт расщепления, отсутствующий в CoV той же клады. Antiviral Res. 2020; 176: 104742.
- Британский национальный формуляр. Азитромицин [Доступно по адресу: https://bnf.nice.org.uk/drug/azithromycin.html.
- Lane JC, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T., Abrahao MTF, Alghoul H, et al. Безопасность гидроксихлорохина, отдельно и в комбинации с азитромицином, в свете быстрого повсеместного использования COVID-19: многонациональное, сетевое когортное и самоконтролируемое исследование серии случаев.medRxiv. 2020.
определение Сумамеда в Медицинском словаре
Действие
Бактерицидное и бактериостатическое; подавляет синтез белка после связывания с 50S рибосомной субъединицей чувствительных организмов. Демонстрирует перекрестную устойчивость к эритромицин-устойчивым грамположительным штаммам и устойчивость к большинству штаммов Enterococcus faecalis и устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus .
Наличие
Суспензия для перорального применения: 100 мг / 5 мл во флаконах по 15 мл; 200 мг / 5 мл в 15 мл, 22.Бутылки 5 мл и 30 мл
Суспензия для перорального применения (Zmax с расширенным высвобождением): Бутылка 2 г
Порошок для инъекций: 500 мг во флаконах по 10 мл
Порошок для суспензии для перорального применения: 100 мг / 5 мл, 200 мг / 5 мл, 1000 мг / пакет
Раствор (офтальмологический): 1% во флаконе объемом 5 мл, наполненном 2,5 мл раствора
Таблетки: 250 мг, 500 мг, 600 мг
Таблетки (Tri-Pak): три таблетки по 500 мг
Таблетки (Z-Pak): шесть таблеток по 250 мг
Показания и дозы
➣ Бактериальный конъюнктивит, вызванный CDC коринеформом группы G, H.influenzae, S. aureus, Streptococcus mitis группа и S. pneumoniae
Взрослые: Закапывать по 1 капле в пораженный глаз (а) два раза в день с интервалом от 8 до 12 часов в течение первых 2 дней; затем закапывать по 1 капле в пораженный глаз (а) один раз в день в течение следующих 5 дней
➣ Легкая внебольничная пневмония
Взрослые: 500 мг П.О. в первый день, затем по 250 мг / день в течение следующих 4 дней. Или 2 г P.O. в виде разовой дозы (пероральная суспензия с расширенным высвобождением).
Дети в возрасте от 6 месяцев и старше: 10 мг / кг P.О. (не более 500 мг / доза) в 1 день, затем 5 мг / кг (не более 250 мг / доза) еще 4 дня
➣ Внебольничная пневмония, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis и S. aureus
Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет и старше: 500 мг внутривенно ежедневно, по крайней мере, два приема, затем 500 мг П.О. ежедневно в течение 7-10 дней
Дети в возрасте от 6 месяцев до 16 лет: 10 мг / кг P.О. в виде однократной дозы в 1-й день, затем 5 мг / кг П.О. со 2 по 5 дни
➣ Фарингит и тонзиллит
Взрослые: 500 мг P.O. в день 1, затем 250 мг / день в течение следующих 4 дней до общей дозировки 1,5 г
Дети в возрасте от 2 лет и старше: 12 мг / кг P.O. ежедневно в течение 5 дней. Максимальная дозировка — 500 мг.
➣ Кожные инфекции и инфекции кожных структур
Взрослые: 500 мг P.O. в первый день, затем 250 мг / день в течение следующих 4 дней, до общей дозировки 1.5 г
➣ Острый бактериальный синусит
Взрослые: 500 мг P.O. ежедневно в течение 3 дней; или 2 г P.O. в виде разовой дозы (пероральная суспензия с пролонгированным высвобождением)
Дети в возрасте от 6 месяцев и старше: 10 мг / кг (максимум 500 мг) P.O. ежедневно в течение 3 дней
➣ Обострение хронической обструктивной болезни легких от легкой до средней степени тяжести
Взрослые: 500 мг / день в течение 3 дней или 500 мг внутрь в день 1, затем 250 мг P.O. ежедневно со 2 по 5 день; или 2 г П.О. (пероральная суспензия с пролонгированным высвобождением) в виде однократной дозы
➣ Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis
Взрослые: 500 мг внутривенно. ежедневно в дни 1 и 2, затем 250 мг P.O. ежедневно в течение 7 дней. Если есть подозрение на наличие анаэробов, давайте постоянно с соответствующими антианаэробными антибиотиками в соответствии с указаниями.
➣ Негонококковый уретрит или цервицит, вызванный C. trachomatis ; генитальные язвы, вызванные Haemophilus ducreyi (шанкроид)
Взрослые: 1 г P.О. в виде разовой дозы
➣ Уретрит и цервицит, вызванные N. gonorrhoeae
Взрослые: 2 г P.O. в виде однократной дозы
➣ Для профилактики диссеминированного Mycobacterium avium комплексного заболевания у пациентов с запущенным вирусом иммунодефицита человека
Взрослые: 1,2 г P.O. один раз в неделю (вводится отдельно или с рифабутином)
➣ Острый средний отит
Дети в возрасте от 6 месяцев: 30 мг / кг однократно или 10 мг / кг один раз в день в течение 3 дней; или 10 мг / кг однократно в 1-й день, а затем 5 мг / кг во 2-5 дни
Использование не по назначению
• Неосложненные гонококковые инфекции шейки матки, уретры, прямой кишки и глотки
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, эритромицину или другим противоинфекционным препаратам макролидов
• Нет (офтальмологический раствор)
Меры предосторожности
С осторожностью применять в:
• тяжелое нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность, удлиненный интервал QT
• пациенты, кормящие грудью.
Администрация
• Получите образцы для посева и тестирования чувствительности перед началом терапии.
• Принимайте таблетки и одноразовые пакеты с пищей или без нее.
• Давайте пероральную суспензию за 1 час до еды или через 2 часа после нее. В пакете по 1 г или в отдельных бутылках по 2 г смешайте все содержимое с 2 унциями воды.
☞ Не вводить как I.V. болюсная или внутримышечная инъекция.
• Для И.В. использования, разбавьте флакон 500 мг 4,8 мл стерильной воды для инъекций.
• При необходимости разбавьте раствор, используя нормальный или полунормальный физиологический раствор, 5% раствор декстрозы в воде или раствор Рингера с лактатом.
• Настаивать инъекцию в течение не менее 60 минут. Настаивать 1 мг / мл в течение 3 часов или 2 мг / 2 мл в течение 1 часа.
• Знайте, что пакетик по 1000 мг и пероральная суспензия с расширенным высвобождением не предназначены для использования в педиатрии.
Побочные реакции
ЦНС: головокружение, сонливость, утомляемость, головная боль, головокружение
CV: боль в груди, сердцебиение
EENT: раздражение глаз (при офтальмологическом использовании)
тошнота GI: 900 диарея, боль в животе, холестатическая желтуха, диспепсия, метеоризм, мелена, псевдомембранозный колит
GU: нефрит, вагинит, кандидоз
Метаболические: гипергликемия, 69 гипергликемия, 69
, гипергликемия, 69 светочувствительность ангионевротический отекДругое: Разрастание нечувствительных организмов (при длительном применении)
Взаимодействия
Лекарственное средство. Антациды, содержащие алюминий или магний: снижение пикового уровня азитромицина в крови
Аритмии (например, амиодарон, хинидин): повышенный риск угрожающих жизни аритмий
Карбамазепин, циклоспорин, дигоксин, эрготаргоэрготамин , теофиллин, триазолам: повышенный уровень этих препаратов в крови
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (такие как аторвастатин, ловастатин): повышенный риск миопатии или рабдомиолиза
Пимозид: Лекарственные препараты. Любая пища: снижение абсорбции многодозовой пероральной суспензии Наркотиковое поведение. Воздействие на солнце: светочувствительность • Следите за температурой, количеством лейкоцитов, а также результатами посева и чувствительностью. • Оцените признаки и симптомы инфекции. • Наблюдение за пациентами с риском сердечной аритмии. • Скажите пациенту, что он может принимать таблетки с едой или без нее. • Посоветуйте пациенту принимать суспензию за 1 час до или через 2 часа после еды. • Напомните пациенту о завершении всего курса терапии в соответствии с назначением даже после улучшения симптомов. • Посоветуйте пациенту не носить контактные линзы при наличии признаков или симптомов бактериального конъюнктивита. • При необходимости проанализируйте все другие серьезные и опасные для жизни побочные реакции и взаимодействия, особенно те, которые связаны с лекарствами, продуктами питания и поведением, упомянутыми выше. Справочник медсестры McGraw-Hill по лекарствам, 7-е изд. Авторские права © 2013 McGraw-Hill Companies, Inc. Все права защищены Азитромицин B1 (Австралия) B (США) Азитромицин — азалид, подкласс макролидных антибиотиков.Азитромицин (торговые марки Zithromax ® в Италии, Великобритании, США, Португалии и Бельгии; ATM ® в Индии, Vinzam ® / Zitromax ® в Испании; Zmax ®; Sumamed ®; Aztrin ®, Zitrocin ®, Azibiot ®, Azifine ®) — один из самых продаваемых в мире антибиотиков, производный от эритромицина; однако он химически отличается от эритромицина тем, что метилзамещенный атом азота включен в лактоновое кольцо, что делает лактоновое кольцо 15-членным.Азитромицин используется для лечения некоторых бактериальных инфекций, чаще всего бактерий, вызывающих инфекции среднего уха, тонзиллит, инфекции горла, ларингит, бронхит, пневмонию и синусит. Он также эффективен против некоторых инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, таких как негонококковый уретрит и цервицит. Недавние исследования также показали, что он эффективен против астмы с поздним началом, но эти результаты являются противоречивыми и пока еще не получили широкого признания. Азитромицин происходит от ан-заместителя az и тромицина .Его точное химическое название (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R) -13-
[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил
-α-L-рибо-гексопиранозил) окси] -2-этил-
3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил
-11 — [[3,4,6-тридеокси-3- (диметиламино)
-β-D-ксилогексопиранозил]] окси] -1-окса
6-азациклопентадекан-15-он. Группа исследователей хорватской фармацевтической компании Pliva, Габриела Кобрехель, Горьяна Радоболя-Лазаревски и Зринка Тамбурашева во главе с доктором Слободаном Чокичем, открыла азитромицин в 1980 году.Он был запатентован в 1981 году и позже был обнаружен учеными Pfizer при просмотре патентных документов. В 1986 году Pliva и Pfizer подписали лицензионное соглашение, которое дало Pfizer исключительные права на продажу азитромицина в Западной Европе и США. Pliva представила свой азитромицин на рынке Центральной и Восточной Европы под торговой маркой Sumamed в 1988 году, Pfizer Zithromax в 1991 году и Zentiva Azitrox .
Спустя несколько лет FDA США одобрило AzaSite ®, офтальмологический состав азитромицина для лечения глазных инфекций.В настоящее время AzaSite продается в США компанией Inspire Pharmaceuticals. Азитромицин обычно вводят в виде таблеток или пероральной суспензии (версия с одной дозой была выпущена в 2005 году). Он также доступен для внутривенного введения. Таблетки выпускаются в дозах 250 мг и 500 мг. Пероральная суспензия выпускается в дозах 100 мг / чайная ложка и 200 мг / чайная ложка. Таблетки по 250 мг часто выпускаются в упаковках по шесть штук и обычно называются «Z-Pak», тогда как таблетки по 500 мг обычно коммерчески доступны в упаковке из трех таблеток, или «Tri-Pak», обозначаемых как три таблетки. -дневное лечение.Обычная доза пероральной терапии азитромицином состоит из «двойной дозы» лекарства в первый день лечения и последующего лечения в течение четырех или пяти дополнительных дней. В случае «Z-Pak» это означает две таблетки по 250 мг (всего 500 мг) в первый день и одну таблетку по 250 мг один раз в день в течение следующих четырех дней. Фирменное наименование Pfizer (например, Zithromax®) таблетки азитромицина — это пестрые, розовые, без сердцевины, покрытые пленочной оболочкой таблетки модифицированной овальной формы, содержащие моногидрат азитромицина, эквивалентный 250 мг или 500 мг азитромицина, и следующие неактивные ингредиенты: бутилированные гидрокситолуол, фосфат кальция, кармин, коллоидный диоксид кремния, FD&C red # 40 lake, FD&C yellow # 6 lake, гипромеллоза (2910, 15 сП), моногидрат лактозы, стеарат магния, прежелатинизированный крахмал, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин.Таблетки по 250 мг имеют следующий вид: они пестрого розового цвета, измененной овальной формы, на одной стороне выгравировано «Pfizer», а на другой — «306». Таблетка 500 мг похожа по внешнему виду, за исключением ее относительного размера и выгравированного на одной стороне буквы «ZTM500» и «Pfizer» на обратной стороне. Как и все лекарства, генерические таблетки азитромицина, производимые другими компаниями, кроме Pfizer, без торговой марки Zithromax, могут иметь другой внешний вид. Например, генерический азитромицин, продаваемый под торговой маркой Greenstone, имеет розовый цвет с гексагональной буквой «G» Greenstone, Ltd.логотип выгравирован на одной стороне, а цифры 3060 — на другой. Торговая марка Zithromax в Греции и на Кипре продается в коробках, содержащих шесть белых капсул по 250 мг в блистерах. На капсулах нанесен логотип «Pfizer» и символы «ZTM 250». Азитромицин теперь доступен в Индии в микроценкапсулированном виде в бетациклодекстрине под торговыми марками VRENTROX-DS и VENTROX-250. Азитромицин предотвращает рост бактерий, препятствуя их синтезу белка.Азитромицин связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы и, таким образом, ингибирует трансляцию мРНК. На синтез нуклеиновых кислот не влияет. Азитромицин имеет такой же антимикробный спектр, что и эритромицин, но более эффективен против некоторых грамотрицательных бактерий, особенно Haemophilus influenzae . Устойчивость к азитромицину описана и широко распространена во многих областях. Азитромицин оказался наиболее эффективным против большинства изолятов следующих микроорганизмов: Азитромицин показал свою эффективность против малярии при использовании в сочетании с артесунатом или хинином; оптимальная доза для этого пока не известна. [1] В отличие от эритромицина, азитромицин кислотоустойчив и поэтому может приниматься перорально без необходимости защиты от кислот желудочного сока. Он легко всасывается и диффундирует в большинство тканей и фагоцитов. Из-за высокой концентрации в фагоцитах азитромицин активно транспортируется к очагу заражения. Во время активного фагоцитоза выделяются большие концентрации азитромицина. Концентрация азитромицина в тканях может быть более чем в 50 раз выше, чем в плазме.Это связано с захватом ионов и высокой растворимостью липидов. Период полувыведения азитромицина позволяет вводить большую разовую дозу и при этом поддерживать бактериостатический уровень в инфицированной ткани в течение нескольких дней. Новый препарат азитромицина «Zmax» представляет собой суспензию с энтеросолюбильным покрытием, которая высвобождает лекарство в разовой дозе 2 г после того, как он очистился из желудка, уменьшая побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта от высоких доз азитромицина. После однократного приема 500 мг концентрации азитромицина в плазме снижались в многофазном режиме со средним кажущимся клиренсом из плазмы 630 мл / мин и конечным периодом полувыведения 68 часов.Считается, что продленный конечный период полувыведения происходит из-за обширного поглощения и последующего высвобождения лекарственного средства из тканей. Выведение азитромицина с желчью, преимущественно в неизмененном виде, является основным путем выведения. В течение недели примерно 6% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Наиболее частые побочные эффекты — со стороны желудочно-кишечного тракта; диарея (4-5%), тошнота (3%), боль в животе (2-3%) и рвота. Менее 1% пациентов прекращают прием препарата из-за побочных эффектов.Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, нервозности, дерматологических реакциях и смертельных исходах, но они встречаются крайне редко. Повышенный аппетит может возникнуть у пациента, а может и не возникнуть. Как и в случае со всеми противомикробными препаратами, псевдомембранозный колит может развиться во время и в течение нескольких недель после терапии азитромицином. Этот препарат может влиять на эффективность противозачаточных таблеток; в период лечения могут потребоваться другие формы контрацепции.
Хотя легкая диарея является нормальным явлением, если она умеренная или тяжелая, продолжается или доставляет неудобства, проконсультируйтесь с врачом.Если вы испытываете рвоту, потерю слуха или звон в ушах, как можно скорее обратитесь к врачу. Аллергическая реакция на это лекарство маловероятна, но в случае ее возникновения немедленно обратитесь за медицинской помощью. У пациентов, страдающих аллергической реакцией на азитромицин, через 4-10 дней после приема внутрь может наблюдаться кровь в стуле, хотя случаи этого были зарегистрированы уже после первого дня приема. Эти аллергии обычно не являются тяжелыми, если лечение немедленно прекращают. Noedl H, Krudsood S, Chalermratana K, et al. (2006). «Комбинированная терапия азитромицином с артесунатом или хинином для лечения неосложненной малярии Plasmodium falciparum у взрослых: рандомизированное клиническое испытание фазы 2 в Таиланде» 43 (10): 1264–71. PMID 17051490. Главный редактор: C. Майкл Гибсон, M.S., M.D. [1] Файл: Кларитромицин.svg
Файл: Roxithromycin.svg Макролиды представляют собой группу лекарств (обычно антибиотиков), активность которых проистекает из присутствия макролидного кольца , большого макроциклического лактонового кольца, к которому могут быть присоединены один или несколько дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин. Лактоновые кольца обычно 14, 15 или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидов натуральных продуктов. Кетолиды — это новый класс антибиотиков, структурно связанных с макролидами.Они используются для борьбы с инфекциями дыхательных путей, вызванными устойчивыми к макролидам бактериями. Другие включают спирамицин (используемый для лечения токсоплазмоза), ансамицин, олеандомицин, карбомицин и тилоцин. Препарат такролимус (Програф), который используется в качестве иммунодепрессанта, также является макролидом. Он имеет активность, аналогичную циклоспорину. Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны. Антибиотики макролиды используются для лечения таких инфекций, как инфекции дыхательных путей и мягких тканей. Антимикробный спектр макролидов немного шире, чем у пенициллина, и поэтому макролиды являются обычным заменителем для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки, пневмококки, стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды показали свою эффективность против микоплазм, микобактерий, некоторых риккетсий и хламидий. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка за счет обратимого связывания с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, тем самым подавляя транслокацию пептидил тРНК. Это действие в основном бактериостатическое, но в высоких концентрациях оно также может быть бактерицидным. Макролиды имеют тенденцию накапливаться в лейкоцитах и поэтому действительно переносятся в очаг инфекции. Новый неантибиотический противовоспалительный эффект 14-членных макролидов был обнаружен в Японии (Kudo S.и др.), который особенно эффективен в улучшении контроля диффузного панбронхиолита (DPB). Исследования противовоспалительных свойств макролидного кольца продолжаются. Основным средством устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомной РНК. Эта приобретенная устойчивость может быть либо плазмидной, либо хромосомной, то есть путем мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип устойчивости к MLS). Два других типа приобретенной устойчивости, которые редко наблюдаются, включают продукцию ферментов, инактивирующих лекарство (эстеразы или киназы), а также продукцию активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки. В недавней статье British Medical Journal подчеркивается, что комбинация макролидов и статинов (используемых для снижения холестерина) не рекомендуется и может привести к истощающей миопатии. Это связано с тем, что макролиды являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450, особенно CYP3A4.Макролиды также обладают классным эффектом удлинения интервала QT. Макролиды подвергаются энтерогепатической рециркуляции; то есть лекарство всасывается в кишечнике и отправляется в печень только для того, чтобы выводиться в двенадцатиперстную кишку с желчью из [[печени]. Это может привести к накоплению продукта в системе, вызывающему тошноту. Шаблон: Ссылка FA Шаблон: Jb1 Шаблон: WikiDoc Sources Эра открытия современных противоинфекционных препаратов началась в 1928 году, когда Александр Флеминг обнаружил (случайно) первый антибиотик от плесени: пенициллин из Penicillium notatum. Вместе с открытием цефалоспоринов (из Cephalosporium acremonium) пенициллины являются частью большой группы бета-лактамов, антибиотиков первого поколения. Другой важной группой антибиотиков были тетрациклины, первоначально разработанные из продукта Streptomyces aureofaciens (хлортетрациклин).Окситетрациклин, продукт Streptomyces rimosus, был открыт в 1950 году. Макролиды представляют собой третье семейство хорошо известных пероральных антибиотиков. Важные с медицинской точки зрения макролидные антибиотики изначально характеризовались 12-членным (метимициноподобным), 14-членным (подобным эритромицину) или 16-членным (джозамициноподобным) лактоновым кольцом, к которому присоединены амино и нейтральные боковые сахара A Непрерывный рост резистентных бактериальных штаммов вызывает серьезную проблему в современном здравоохранении и открытии новых лекарств. Открытие первого макролидного антибиотика эритромицина и разработка полусинтетических макролидов, приготовленных и внедренных в медицинскую практику, таких как рокситромицин, диритромицин, спирамицин, кларитромицин, джозамицин и особенно азитромицин, значительно изменили картину противоинфекционных препаратов 20-го века.Азитромицин внес значительный вклад во всемирную терапию бактериальных инфекций. Тем не менее, сейчас, в 21 веке, кетолидная группа антибиотиков, такая как телитромицин и солитромицин в качестве наиболее важных ее членов, вместе с азитромицином и некоторыми другими макролидными антибиотиками, продолжает проявлять неожиданную активность. Эти факторы поддерживают интенсивный исследовательский интерес и вполне могут породить новые производные с терапевтическими эффектами, выходящими далеко за рамки области применения антибиотиков.Однако у микроорганизмов выработано несколько механизмов для приобретения устойчивости ко всем антибиотикам, в том числе к макролидам. Следовательно, для разработки более эффективных лекарств, которые могли бы преодолеть существующие механизмы устойчивости, были и должны быть оценены новые рациональные направления в открытии лекарств и разработке лекарств. В дополнение к вышеупомянутым кетолидам и возможному двойному способу связывания азитромицина, когда одна молекула азитромицина взаимодействует с доменами рРНК, а вторая азитромицин взаимодействует с двумя рибосомными белками (в двухэтапном процессе), концепция объединения активных макролидов каркас и (гетеро) ароматическое звено через гибкий линкер дали соединения, проявляющие замечательную антибактериальную активность.Новый класс макролидных антибиотиков — макролоны, которые являются производными макролидов и которые содержат макроциклический фрагмент, линкер и либо свободную, либо этерифицированную группу хинолонов, может быть отличным примером сочетания превосходной антибактериальной активности в отношении основных устойчивых к эритромицину патогенов. Потенциально новая концепция ингибирования двойного связывания рибосом представляет собой возможный механизм предотвращения развития растущей резистентности. Филатова Н.А., и другие. «[Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамеда) в комбинированном лечении пародонтита]». Стоматология, т. 74, нет. 1, 1995, стр. 12-5. Филатова Н.А., Кузнецов Е.А., Дмитриева Л.А. и др. Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамеда) в комплексном лечении пародонтита. Стоматология (Моск) . 1995; 74 (1): 12-5. Филатова Н.А., Кузнецов Е.А., Дмитриева Л.А., Царев В.Н., Калинин А.И. (1995). Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамеда) в комплексном лечении пародонтита. Стоматология , 74 (1), 12-5. Филатова Н.А., и др. [Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамеда) в комбинированном лечении пародонтита]. Стоматология (Моск). 1995; 74 (1): 12-5. PubMed PMID: 7770869. TY — JOUR
Т1 — [Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамеда) в комплексном лечении пародонтита].AU — Филатова Н А,
AU — Кузнецов, Е А,
AU — Дмитриева, Л А,
AU — Царев, В Н,
AU — Калинин А Я,
PY — 1995/1/1 / pubmed
PY — 1995/1/1 / medline
PY — 1995/1/1 / entrez
СП — 12
EP — 5
JF — Стоматология
JO — Стоматология (Моск)
ВЛ — 74
IS — 1
N2 — Антибактериальная активность сумамеда, антибиотика группы макролидов, в отношении анаэробной микрофлоры полости рта, такой как Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Str. sanguis и Staph. aureus.Показано, что препарат высокоэффективен в отношении бактероидов (ПДК90: от 1,4 до 30 мг / млMg / мл, что позволяет использовать сумамед при лечении 9 пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в стадии обострения.04 удлиненный интервал QT 900, желудочковая тахикардия Варфарин: повышенное международное нормализованное соотношение
Наблюдение за пациентом
Обучение пациента
азитромицин
Систематическое (IUPAC) наименование 9-дезокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A Идентификаторы Номер CAS 83905-01-5 Код УВД J01FA10 PubChem 55185 Химические данные Формула C 38 H 72 N 2 O 12 Мол.масса 748,88 Фармакокинетические данные Биодоступность 38% для капсул по 250 мг Метаболизм печеночный Период полураспада 68 часов Экскреция билиарный, почечный (4,5%) Терапевтические рекомендации Беременность кошки. Правовой статус Маршруты перорально (капсула) Дополнительные рекомендуемые знания
Этимология
Название История
Доступные формы
Микробиология
Фармакокинетика
Метаболизм
Побочные эффекты
Аллергическая реакция
Macrolide — wikidoc
Обзор
Члены
Антибиотики общие макролиды
Макролиды развития
Кетолиды
Макролиды, не являющиеся антибиотиками
Токсичные макролиды
использует
Механизм действия
Сопротивление
Побочные эффекты
Список литературы
Внешние ссылки
Шаблон: GlycopeptideAntiBio
район: ماكرولايد
de: Makrolide
fo: Макролид
это: Макролид
nl: Макролидный антибиотик
fi: Makrolidi
св: Макролид Антибиотики | Бесплатный полнотекстовый | От эритромицина к азитромицину и новым потенциальным противомикробным препаратам, связывающим рибосомы
1.Введение
Хорошо известно, что макроциклические соединения имеют большой потенциал для широкого использования при лечении различных заболеваний и, следовательно, образуют очень интересные молекулы. Большинство макроциклических препаратов преимущественно используются для лечения инфекционных заболеваний, но они также использовались для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний [1,2,3,4,5,6,7,8] , поскольку они обладают значительными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [9,10,11,12,13], а также туберкулостатическими, противогрибковыми, противопаразитарными, противомалярийными, противовирусными и противоопухолевыми свойствами [5,6,7,14,15, 16,17].Наиболее известными макроциклическими структурами являются макролиды, природные соединения, продуцируемые видами Streptomyces, которые являются наиболее часто используемым классом антибиотиков, и недавно синтезированные макроциклы, которые также принадлежат к классу макролидов или циклических пептидов. Первый 14-членный макролид, эритромицин А, находится в клиническом применении с 1952 года. Эритромицин активен в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов и используется для лечения инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и половых путей, а также кожи. и инфекции мягких тканей [18].Для повышения кислотной стабильности и пероральной биодоступности эритромицина А было приготовлено и внедрено в медицинскую практику первое поколение природных или полусинтетических макролидов, таких как спирамицин [19], рокситромицин [20], диритромицин [21] и кларитромицин [22]. Открытие первого 15-членного макролида — азитромицина, характеризующегося основным атомом азота, встроенным в макроциклическое кольцо, стало прорывом в эру макролидных антибиотиков. Азитромицин стал одним из самых продаваемых фирменных антибиотиков во всем мире.Информация о структурном и биохимическом связывании теперь доступна об антибиотиках, нацеленных на рибосомы, у различных видов, что дает представление о принципах нацеливания и связывания макролидов [23,24]. Макролиды, как класс соединений, проявляют свою антибактериальную активность, либо блокируя прохождение растущих белков через их выходной туннель, либо парализуя образование пептидной связи в центре пептидилтрансферазы [23]. Только небольшие макролиды, такие как 12-членное макролактоновое кольцо, связываются с центром пептидилтрансферазы.Вторичная структура 23S рРНК складывается из-за спаривания оснований и образует шесть доменов, пронумерованных с I по VI. Третичная структура рРНК удерживается вместе прежде всего за счет дальних взаимодействий РНК-РНК и белков [25]. Химические модификации макролидов напрямую влияют на различия в способах их связывания, а также на устойчивость к антибиотикам. Это понимание имеет фундаментальное значение для разработки более мощных макролидов, которые могут преодолеть бактериальную резистентность [26].Новый класс макролидных антибиотиков, названный «макролонами», был получен из азитромицина и включает макроциклический фрагмент, линкер и либо свободную, либо этерифицированную хинолон-3-карбоксильную группу [27,28]. Они демонстрируют превосходную антибактериальную активность в отношении основных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивых к эритромицину. По сравнению с азитромицином, большинство новых соединений демонстрируют улучшенную активность in vitro в отношении основных респираторных патогенов [27,28,29]. Эти результаты открывают новые возможности для моделирования in silico и работы по оптимизации in vitro для получения более эффективных и более селективных соединений, которые будут менее подвержены устойчивости к бактериям. 2. Макролиды и механизм их действия в качестве противоинфекционных средств
3. От эритромицина к азитромицину
Первый 14-членный макролид, эритромицин А, выделенный из актиномицета Streptomyces erythreus (Saccharopolyspora erythraea), используется людьми с 1952 года.Эритромицин имеет антимикробный спектр, аналогичный спектру антимикробных препаратов пенициллина, и широко использовался для пациентов с аллергией на пенициллин. Он проявляет бактериостатические и бактерицидные свойства в зависимости от типа микроорганизма и концентрации антибиотика. Наиболее эффективен против кокков золотистого стафилококка, стрептококков группы А, энтерококков и пневмококков. Он подавляет штамм Neisseriae и некоторые штаммы Haemophilus influenzae, Pasteurellae multocidae, Brucellae, Rickettsiae и Treponemae.Он также эффективен против Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae, Legionellae pneumophilae и некоторых других атипичных микобактерий. Биодоступность эритромицина составляет 30–65%, и он распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Связывание эритромицина с белками плазмы составляет 70–90%, и он метаболизируется в печени, частично с образованием неактивных метаболитов с периодом 1/2 около 1,4–2 ч [42]. Эритромицин с его десятью хиральными центрами. и два сахарных заместителя (l-кладиноза и d-дезозамин, рис. 2), были хорошей отправной точкой для многочисленных усилий в области медицинской химии, направленных на улучшение его биологического профиля (лучшая активность, более высокая стабильность и улучшенная биодоступность) с момента первого поколения макролидов. , которые обладали низкой токсичностью и хорошей переносимостью, были нестабильны в кислой среде, обладали низкой токсичностью и хорошей переносимостью.В кислой среде желудка эритромицин А метаболизируется до неактивного 8,9-ангидроэритромицин-6,9-гемикетала и ангидроэритромицина-6,9: 9,12-спирокетала. Для повышения кислотной стабильности и пероральной биодоступности эритромицина А было приготовлено и внедрено в медицинскую практику первое поколение полусинтетических макролидов. Основная цель состояла в том, чтобы избежать образования кеталя, первоначально путем модификации кетогруппы или реактивного гидроксила. Этот подход привел к появлению различных новых химических образований [43,44,45].Наиболее важным производным эритромицина из этой группы новых производных был оксим эритромицина А, полученный из эритромицина А и гидрохлорида гидроксиламина в присутствии слабого основания и буфера (рис. 2) [46,47,48]. То же самое было установлено химиками из PLIVA (крупнейшей фармацевтической компании в Хорватии и одной из ведущих компаний в Юго-Восточной Европе, а сегодня входит в группу Teva), и продолжалась работа по дальнейшему синтезу новых, более активных соединений, такие как рокситромицин, диритромицин и кларитромицин.Рокситромицин, обогащенный боковой цепью N-оксима, присоединенной к макролактоновому кольцу [20], диритромицин, в котором 9-кетогруппа макролактонового кольца преобразована в аминогруппу [21], и кларитромицин, в котором дополнительная метиловая группа группы в 6-O-положении, по сравнению с эритромицином эти модификации значительно улучшили кислотостойкость [22] (рис. 2). Первый 15-членный макролидный антибиотик на рынке — азитромицин (9a-метил-9-дезоксо-9 -дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицин) (рис. 2), характеризующийся основным атомом азота, вставленным в макроциклическое кольцо, был синтезирован в 1980 году группой исследователей из PLIVA Laboratories [49,50].Двадцать лет спустя, в 2000 году, за выдающийся вклад в химию они были удостоены высшей медали «Герои химии» Американского химического общества. Открытие 15-членного иминоэфира, полученного перегруппировкой Бекманном оксима 9 (E) -эритромицина A в амид, привело к созданию качественно новой группы макролидных антибиотиков, названных азалидами [50,51,52 , 53]. Ключевая реакция образования азалидов была установлена при синтезе O-сульфонильных производных оксима 9 (E) -эритромицина A [50,51].Обработка оксима 9 (E) -эритромицина A бензолсульфонилхлоридом в смеси ацетон-вода с бикарбонатом натрия дала неожиданный продукт, эритромицин-6,9-иминоэфир (рис. 2) [51,52,53]. Прорывом стало открытие способа раскрыть меньшее кольцо путем гидратации, и было подтверждено, что образовалось 15-членное макроциклическое кольцо с «включенной» аминогруппой [51]. В этот момент была разрушена догма о том, что макроциклическое эритромициновое кольцо отвечает за антибиотическую активность макролидов.Новое вещество имело аналогичную активность против грамположительных бактерий и значительно лучшую активность против грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином А [31]. Стабильность в кислой среде улучшилась, а острая токсичность снизилась, но немного меньше, чем у эритромицина. Однако эта реакция была лишь одним новаторским шагом к гораздо более важному открытию. Восстановительное метилирование 9-дигидро-9-дезоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формальдегидом и муравьиной кислотой дало новый продукт, значительно более мощный и биодоступный макролидный антибиотик под названием азитромицин (рис. 2) [51,54].Его широкий спектр действия охватывает все соответствующие бактерии, вызывающие инфекции дыхательных путей, включая Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Азитромицин в четыре раза эффективнее эритромицина против Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae, в два раза эффективнее против Branhamella catarrhalis, Campylobacter и Legionella sp. И значительно более эффективен по сравнению со многими родами семейства Enterobacteriaceae. Его минимальная ингибирующая концентрация (МПК) для 90% штаммов Escherichia, Salmonella, Shigella и Yersinia составляла ≤4 мкг / мл по сравнению с 16–128 мкг / мл для эритромицина [54].Испытания на животных моделях показали, что лечение азитромицином способно устранить хламидийную генитальную инфекцию, но не способно устранить хламидийную инфекцию слепой кишки у одного и того же животного в дозах, которые были эффективны для устранения генитальной инфекции [55]. Тесты in vivo показали, что азитромицин менее чем наполовину токсичен, чем эритромицин (LD50 эритромицина внутривенно / перорально составляет 360/4000 мг / кг, а азитромицин внутривенно / перорально LD50 составляет 825/10 000 мг / кг) [52]. Кроме того, во всех исследованиях in vivo эффективности против системных инфекций у мышей (S.aureus, S. typhimurium, S. pyogenes и S. peneumoniae) было продемонстрировано значительное превосходство азитромицина независимо от пути введения (подкожного или перорального) [52, 56]. Фармакокинетические исследования на мышах, крысах, кроликах и собаках показали уникальные свойства новой молекулы, совершенно отличные от свойств эритромицина. Хотя сывороточные уровни оксима и амина эритромицина и уровни азитромицина были одинаковыми (в несколько раз выше, чем у эритромицина), время удерживания было значительно дольше, а уровни в моче были в сто раз выше.Высокие и продолжительные уровни наблюдались в тканях некоторых органов даже через 24 часа после инъекции (печень, легкие, кишечник и почки). Уровни в мозговой ткани были низкими, что указывает на то, что она не проходит через гематоэнцефалический барьер [52,57,58]. Хроническую токсичность контролировали у крыс и собак через 15 дней и через один, три и шесть месяцев ежедневного приема азитромицина в дозах 25, 50, 100 и 200 мг / кг. У животных, получавших такие же дозы, наблюдались равные или небольшие обратимые неблагоприятные изменения при приеме азитромицина, чем при применении эритромицина.Мутагенные, канцерогенные и тератогенные тесты были отрицательными [52]. Клинические данные показали полное соответствие с результатами, полученными на животных. Период полувыведения из сыворотки был более длительным (41 час после перорального приема, в то время как для эритромицина он составляет 2 часа), а почечная экскреция была увеличена, что указывало на медленное выведение из тканей. Исследования связывания с белками плазмы показали, что 63% азитромицина остаются несвязанными в сыворотке крови человека; в то время как в случае эритромицина процент составлял всего 24%, что соответствует быстрому проникновению азитромицина в ткани, что приводит к высоким уровням в тканях, длительному удержанию в тканях и высокой биодоступности при пероральном приеме (около 40%) [52].Фармакокинетический профиль, по-видимому, характеризуется быстрым и обширным захватом из кровотока во внутриклеточные компартменты. Впоследствии азитромицин высвобождается медленно, что отражает его длительный период полувыведения в терминальной фазе по сравнению с периодом полувыведения эритромицина [59]. Эти факторы позволили назначить однократную дозу или однократную суточную дозу при большинстве инфекций, с потенциалом повышения приверженности амбулаторных пациентов, которым традиционно может быть показан более частый прием антимикробных препаратов.Такой благоприятный фармакокинетический профиль был одним из ключевых преимуществ азитромицина по сравнению с другими антибактериальными средствами и макролидами [60], оцениваемым по эффективности при инфекциях верхних дыхательных путей (горла, носовых пазух и ушей), инфекциях нижних дыхательных путей (легких), половом -передаваемые заболевания (уретрит, гонорея) и инфекции кожи и подкожной ткани. Антибиотик очень хорошо переносился, а его антимикробный спектр, терапевтическая эффективность и фармакокинетические свойства также предполагали, что однократная суточная доза азитромицина может быть эффективной при лечении всех вышеупомянутых патологий, а также других инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами [52 , 60].Одновременно с тестированием на противоинфекционные свойства были исследованы физико-химические, фармакологические и структурные свойства азитромицина [61]. Азитромицин оказался намного лучше эритромицина по стабильности в кислых условиях [62]. С определением кристаллической структуры бактериальной рибосомы различные ученые пытались получить связывающие комплексы рибосомных и макролидных антибиотиков. Анализ кристаллической структуры большой рибосомной субъединицы (50S) Deinococcus radiodurans в комплексе с азитромицином показал, что азитромицин проявляет свою антимикробную активность, блокируя выходной туннель белка [26].В 1988 году азитромицин был представлен на рынке по совместному соглашению о сотрудничестве между PLIVA (Sumamed ® ) и Pfizer (Zithromax ® ). После 2000 года азитромицин стал лидером рынка среди антибиотиков для лечения инфекций дыхательных путей. Zithromax от Pfizer был одним из самых продаваемых фирменных антибиотиков в Соединенных Штатах и во всем мире, его общие продажи достигли пика в 2 миллиарда долларов США в 2005 году, а затем начали снижаться с потерей патентной защиты в 2006 году и, как следствие, конкуренцией со стороны генериков.Азитромицин, один из ведущих лекарств конца 20-го века, представляет собой отличный пример уникальной и рациональной медицинской химии и классического подхода, основанного на взаимосвязи структуры и активности при разработке лекарств. В результате азитромицин стал историей успеха открытия лекарств [31]. Открытие азитромицина не было типичным примером проекта по открытию лекарств, поскольку препарат был разработан на основе его противоинфекционной активности, а его точный механизм действия и взаимодействия с комплексом рибосома-РНК были обнаружены только позже, позже. его успешному маркетингу [63]. 4. Новые ингибиторы макроциклических рибосом как возможный способ избежать проблемы устойчивости
Микроорганизмы разработали несколько механизмов для приобретения устойчивости к антибиотикам, включая макролиды. Одним из этих механизмов, ответственных за более низкое связывание и снижение противоинфекционной активности макролидов, является изменение структуры рибосомной мишени либо метилированием, либо мутацией 23S рРНК, либо мутацией и последующими структурными изменениями в рибосомах L4 и L22. белки в 50S рибосомной субъединице [64].Устойчивость к макролидным антибиотикам обусловлена модификацией рибосомной мишени метилированием или мутацией, сниженным захватом молекул и активным оттоком лекарства. Семейство метилтрансфераз рРНК, обозначенных как ферменты Erm (было зарегистрировано более 30 белков) у бактерий несут ответственность за развитие устойчивости бактерий к антибиотикам за счет метилирования 23S рРНК, в частности аденина 2058 [65]. Метилирование по A2058 существенно влияет на связывание макролидов с рибосомной мишенью и отвечает за развитие перекрестной устойчивости к макролидам [66].Экспрессия генов erm бактерий является индуцибельной, регулируется посредством подавления экспрессии генов и конститутивной трансляции генов erm или конститутивной, и сообщалось, что способность макролидов индуцировать экспрессию генов erm зависит от их структуры. Макролиды с 14-членным лактоновым кольцом являются сильными индукторами генов erm, включая эритромицин [67]. Помимо структурных изменений рибосомы-мишени в развитии резистентности, важную роль в развитии резистентности играют отталкивающие насосы.Например, ген msrA кодирует переносчик ABC в стафилококках, а ген mefA кодирует экспрессию насоса MFS в стрептококках [68,69], которые транспортируют антибиотики из бактерий. Азитромицин проявляет свою антимикробную активность, блокируя выходной туннель белка. , но в отличие от других макролидов, этот эффект, возможно, связан с отдельными сайтами связывания, поскольку дополнительный сайт связывания также распознается в большой рибосомной субъединице D. radiodurans [26].Азот, вставленный в лактоновое кольцо, не вносит прямого вклада в связывание азитромицина с рибосомой, но эта модификация изменяет конформацию лактонового кольца в достаточной степени, чтобы вызвать новые контакты. Одна молекула азитромицина взаимодействует с доменами IV и V 23S рРНК, тогда как второй азитромицин взаимодействует с двумя рибосомными белками L4 и L22 и доменом II 23S рРНК [26], поэтому азитромицин можно рассматривать как ингибитор рибосом с двойным связыванием. Кроме того, в более раннем примере связывания азитромицина с рибосомой Escherichia coli показано, что азитромицин связывается в двухэтапном процессе — размещение лекарства в сайте с низким сродством, расположенном в верхней части выходного туннеля, и медленное образование конечного комплекса, который намного сильнее и эффективнее предотвращает синтез растущего пептида через выходной туннель [24].Для рациональной разработки более эффективных лекарств, которые могли бы преодолеть существующие механизмы резистентности, были оценены новые направления в открытии лекарств, и был применен рациональный подход к разработке лекарств, основанный на уже известных механизмах действия лекарств. Было синтезировано несколько новых макролидов с целью подавления роста или уничтожения устойчивых бактериальных штаммов. Концепция объединения активного макролидного каркаса и (гетеро) ароматического звена через гибкий линкер привела к соединениям, демонстрирующим замечательную антибактериальную активность.Этот эффект был впервые обнаружен в кетолидной группе макролидных антибиотиков, где кладинозный сахар заменен кето-группой с циклической карбаматной группой, присоединенной в лактоновом кольце, на телитромицин (рис. 3) [29,70,71,72 , 73]. Эти модификации позволяют кетолидам становиться более активными в гораздо более широком спектре, чем другие макролиды [70]. Кроме того, еще одно потенциальное доказательство концепции (по крайней мере, в отношении антибактериальной активности) было сделано для производных азитромицина 4 ″ (на сахаре кладинозы), где хинолоновые фрагменты были связаны с макролактоновым кольцом, и активности по отношению к штаммам, которые не были чувствительны к классическим антиинфекционные макролиды были значительно улучшены (рис. 3) [27].Новый класс макролидных антибиотиков — макролоны, которые являются производными макролидов, состоят из макроциклического фрагмента, линкера и либо свободной, либо этерифицированной хинолон-3-карбоновой группы. Макролоны продемонстрировали отличную антибактериальную активность в отношении основных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивых к эритромицину. По сравнению с азитромицином или хинолонами, большинство соединений продемонстрировали улучшенную и превосходную эффективность in vitro в отношении основных респираторных патогенов, устойчивых к эритромицину [27,28,29].Они проявляют активность в отношении устойчивых к eryS и MLSb S. pneumoniae (метилирование рибосом как главный механизм устойчивости к эритромицину) на модели мышиной пневмонии [74]. Что касается макролонов, еще не подтверждено, что их функциональная мишень — рибосома или что они ингибируют синтез белка. Однако из-за гибкости их структуры макролоны являются хорошими кандидатами для возможных множественных взаимодействий с рибосомой, и макролидная часть макролона должна играть главную роль в этом связывании.Как и в случае с «классическими» макролидами, которые, как известно, обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, накапливаясь в воспалительных клетках, соединения класса макролонов с его отчетливыми структурными особенностями демонстрируют равное или лучшее накопление в воспалительных клетках [75]. В отличие от макролидов и кетолидов, макролоны проявляли быстрое бактерицидное действие против H. influenzae, и они проявляли равный или более низкий потенциал развития устойчивости in vitro, чем азитромицин и телитромицин у S.pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis [74]. Макролоны имеют низкий клиренс, большой объем распределения и длительный период полувыведения, что соответствует возможной дозировке один раз в сутки [74]. Однако даже после получения значительных данных о его активности in vitro, способе действия, эффективности in vivo и признании того, что макролоны превосходят известные макролидные антибиотики, истинный потенциал этого класса соединений все же следует оценить после получения более подробного структурного представления режим связывания с рибосомой.Наконец, прежде чем мы сможем сделать окончательный вывод, необходимо составить полный доклинический пакет свойств ADME / Tox (in vitro / in vivo) для этого и аналогичных классов конъюгатов макролидов и других активных компонентов, таких как хинолоны. о макролонах как о новом многообещающем классе соединений. 5. Заключительные замечания
ПРАЙМ PubMed | [Перспективы использования нового макролидного антибиотика азитромицина (Сумамед) в комплексном лечении пародонтита]
Цитата